鞏建萍，郭雅卿，連 雪，謝 瑾，李紅娜，崔連智（河北大學附屬醫(yī)院，河北保定 071000）

維生素K又稱凝血維生素，以往主要應用于凝血功能異常及出血性疾病。近年來的流行病學研究表明，維生素K缺乏會導致骨密度減低和骨折危險性增加，但應用維生素K治療骨質疏松的報道較少。為此，筆者觀察了老年2型糖尿病伴骨質疏松患者給予常規(guī)劑量的維生素K1治療后骨密度和胰島素抵抗的變化，探討維生素K1對骨密度和胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年3月－2009年1月在我院門診就診的老年2型糖尿病伴骨質疏松癥患者97例，隨機分為3組。A組33例（男性11例，女性22例），平均年齡（63.2±10.8）歲；B組30例（男性10例，女性20例），平均年齡（60.7±11.1）歲；C組34例（男性11例，女性23例），平均年齡（57.2±9.7）歲。各組性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準[1]、骨質疏松癥診斷標準[2]；均口服降糖藥治療；所有女性均已絕經。

1.2 排除標準

①嚴重肝腎疾病、其他骨代謝疾病及骨代謝藥物影響等；②近4周服用任何鈣劑、調脂藥物、活性維生素D。

1.3 治療方法

A組患者口服阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg，每日1次；B組患者口服維生素K110 mg，每日3次；C組給予上述劑量阿法骨化醇和維生素K1聯合治療；3組都予以鈣片500 mg，每日1次[3]，療程均為6個月。所有觀察對象分別于服藥0、3、6個月時測定骨密度、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB），并由專人測量身高、體重，計算體重指數（BMI）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。 HOMA-IR＝lnFBG×FINS/22.5。骨密度測定采用美國GE公司LunarDPX-NT雙能X線骨密度測量儀，測定部位為非優(yōu)勢側股骨近端股骨頸（Neck）、大轉子（Torch）、Ward三角和腰椎L1～L4。每天測量之前均進行機器校正。儀器精度為1%，重復測量誤差＜1%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行分析和檢驗。計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析；各組治療前、后比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后一般資料及生化指標比較

各組治療0、3、6個月時BMI、PT、APTT、TT、FIB組內和組間比較均無統計學意義（P均＞0.05）。A組治療3個月后，HOMA-IR水平變化不明顯（P＞0.05），治療6個月后顯著降低（P＜0.05）；B組治療3個月后，HOMA-IR水平變化不明顯（P＞0.05），治療6個月后顯著降低（P＜0.05）；C組治療3個月后，HOMA-IR水平明顯降低（P＜0.01），治療6個月后降低更明顯（P＜0.05）。各組間同期比較，C組HOMA-IR水平均明顯優(yōu)于A、B組，而A、B組同期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。各組治療前、后一般資料及生化指標比較詳見表1。

2.2 各組治療前后骨密度比較

表1 治療前后一般資料及生化指標比較（±s）Tab 1Comparison of general information and biochemical indicators before and after treatmen（t±s）

表1 治療前后一般資料及生化指標比較（±s）Tab 1Comparison of general information and biochemical indicators before and after treatmen（t±s）

治療后與0個月比較：△P＜0.05，▲P＜0.01；治療6個月與3個月比較：□P＜0.05，■P＜0.01；同期與A組比較：◇P＜0.05，?P＜0.01；同期與B組比較：＊P＜0.05，#P＜0.01after treatment vs.0 month：△P＜0.05；▲P＜0.01；6 months of treatment vs.3 months of treatment：□P＜0.05；■P＜0.01.vs.group A at the same period：◇P＜0.05；?P＜0.01；vs.group B at the same period：＊P＜0.05；#P＜0.01

A組（n＝33）B組（n＝30）C組（n＝34）BMI/kg·m－2 HOMA-IR PT/s APTT/s TT/s FIB/g·L－1 6個月23.0±4.67 5.12±1.08▲□?＊10.11±1.16 27.87±5.17 17.99±2.16 3.15±0.64 0個月23.1±4.55 6.92±1.11 10.06±1.08 26.73±4.22 17.17±2.06 3.12±0.66 3個月22.9±5.01 6.53±1.06△9.91±1.12 28.12±5.01 18.35±2.11 3.23±0.74 6個月22.2±4.07 6.01±1.09▲10.11±1.20 27.22±5.15 17.66±2.30 3.03±0.70 0個月21.9±4.18 7.01±1.02 10.09±1.18 28.31±5.26 18.02±2.17 3.19±0.68 3個月22.6±4.15 6.75±1.05△10.20±1.07 26.82±5.03 18.17±2.15 3.07±0.60 6個月23.7±5.03 5.88±1.09▲□10.07±1.17 27.40±5.08 18.08±2.10 3.11±0.70 0個月21.8±4.33 7.03±1.07 10.13±1.15 27.81±5.23 17.98±2.37 3.09±0.61 3個月22.5±4.99 5.71±1.06▲◇#10.08±1.19 28.07±5.21 18.11±2.09 3.01±0.71

3組治療6個月時各部位骨密度較治療前均顯著增高（P＜0.05），且C組與A、B組同期比較骨密度顯著增高（P＜0.05）。與A組治療3個月時比較，B組L1～L4、Torch有所增加（P均＜0.01），但治療6個月時2組骨密度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。各組治療前、后骨密度比較詳見表2。

3 討論

表2 各組治療前后骨密度比較Tab 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment

骨質疏松是一種病因復雜的老年性疾病，主要表現為骨機械強度降低、骨吸收和骨形成之間失耦聯。國內臨床研究[4]發(fā)現，老年男性2型糖尿病患者骨密度顯著下降，其骨代謝特點是骨吸收增加，骨形成降低，隨著2型糖尿病病程延長，其骨密度逐漸下降。澳大利亞一項有2型糖尿病患者參與的臨床試驗[5]證實，糖尿病腎病患者骨密度降低，骨折發(fā)生危險性增高。糖尿病性骨質疏松是一種繼發(fā)性骨質疏松，它是否為糖尿病的又一慢性并發(fā)癥，目前尚無定論。然而，可以肯定的是，糖尿病患者骨折危險性增高[6，7]，并且嚴重影響患者的生活質量。因此，對于糖尿病性骨質疏松的治療有重要的意義。

維生素K以其合成許多血凝因子的作用而著名。近年來流行病學研究和干預試驗發(fā)現，維生素K能調節(jié)骨代謝，增加骨質疏松患者的骨密度，降低骨折的發(fā)生率[8]。本研究發(fā)現，給予常規(guī)劑量維生素K1口服6個月后，觀察對象各部位的骨密度較治療前提高，差異有統計學意義；與阿法骨化醇組同期比較，3個月時維生素K1組L1～L4、Torch有所增加，但6個月時2組骨密度比較差異無統計學意義。本研究結果提示，維生素K1對2型糖尿病性骨質疏松有治療作用，但增高骨密度的作用與阿法骨化醇比較無明顯優(yōu)越性。維生素K1與阿法骨化醇聯用組骨密度較上述兩藥單用組同期比較增高明顯，差異有統計學意義，說明維生素K1與阿法骨化醇有協同作用。維生素K1增加骨密度機制可能包括：（1）參與骨鈣素中谷氨酸的r位羧基化，從而促進骨礦鹽的沉積，并最終促進骨形成[9]；（2）降低尿鈣的排出，影響骨代謝[10，11]；（3）抑制骨吸收激活因子，如白細胞介素（IL）1、IL-6，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨吸收[12，13]。

本研究結果表明，3組治療6個月后，患者HOMA-IR水平較治療前均顯著減低，差異有統計學意義。維生素K1組與阿法骨化醇組HOMA-IR同期比較，差異無統計學意義，但兩藥聯合應用組3個月、6個月時與兩藥單獨應用組比較，HOMA-IR水平均有所降低，差異有統計學意義。已有研究[14～16]證實，維生素K可以降低2型糖尿病的危險性，促進胰島素分泌，減輕胰島素抵抗。本研究結果提示，維生素K1也可以改善胰島素抵抗，與Yoshida M等[17]研究相符。這為維生素K1治療2型糖尿病性骨質疏松提供另一依據。

維生素K以往一直用于凝血異常疾病的治療，本研究中給予常規(guī)劑量維生素K1治療，觀察6個月后，患者凝血機制未出現異常，說明無凝血異常人群應用此藥比較安全。長期給予維生素K1凝血機制未出現異?？赡芘c維生素K的凝血飽和理論有關[18]，即機體攝入維生素K后，維生素K首先在肝臟蓄積，滿足肝源性凝血因子的正常羧化，然后分布到骨骼等肝外組織，并不會使凝血因子無限制增多。

綜上所述，維生素K1可以增加2型糖尿病患者骨密度、減輕胰島素抵抗，長期應用未出現凝血功能異常，可與阿法骨化醇、鈣劑聯合應用治療2型糖尿病伴骨質疏松。但由于本研究觀察人數較少及觀察時間較短，維生素K1的合適劑量范圍及安全性尚需進一步研究。

[1]錢榮立.關于糖尿病的新診斷標準與分型[J].中國糖尿病雜志，2000，8（1）：526.

[2]中國老年學會骨質疏松委員會骨質疏松診斷標準學科組.中國人骨質疏松建議診斷標準（第2稿）[J].中國骨質疏松癥雜志，2000，6（1）：1.

[3]陳偉榮.抗骨質疏松藥物的臨床應用進展[J].中國藥房，2008，19（32）：2 546.

[4]李玉坤，王 燕.2007年內分泌、代謝疾病主要臨床進展[J].臨床薈萃，2008，23（11）：763.

[5]Elder GJ，Mackun K.25-hydroxyvitamin D deficiency and diabetes predict reduced BMD in patients with chronic kidney disease[J].J Bone Miner Res，2006，21（11）：1 778.

[6]Lipscombe LL，Jamal SA，Booth GL，et al.The risk of hip fractures in older individuals with diabetes：a population-based study[J].Diabetes Care，2007，30（4）：835.

[7]Melton LJ，Leibson CL，Achenbach SJ，et al.Fracture risk in type 2 diabetes：update of a population-based study[J].J Bone Miner Res，2008，23（8）：1 334.

[8]吳嵐艷，蔡美琴.維生素K與骨質疏松癥的關系[J].中國臨床營養(yǎng)雜志，2006，14（1）：62.

[9]Huang DW，Wan YM，Xie LQ，et al.Effects of vitamin K on bone metabolismin tail-suspended rats[J].Space Med，2001，14（5）：346.

[10]Amizuka N，LiM.The interplay of magnesium and vitamin K2 on bone mineralization[J].Clin Calcium，2005，15（7）：57.

[11]Iwamoto J，Yeh JK，SatoY，et al.Comparative effects of vitamin K and vitamin D supplementation on calcium balance in young rats fed normal or lows calcium diets[J].Nutr Sci Vitaminol（Tokyo），2005，51（4）：211.

[12]Reddi K，Henderson B，Meghji S，et al.Interleukin 6 production by lipopolysaccharide-stmi ulated human fibro-blasts is potently inhibited by naphthoquinone（vitamin K）compounds[J].Cytokine，1995，7（3）：287.

[13]Miyaura C，Kasso K，Masuzawa T，et al.Endogenous bone-resorbing factors in estrogen deficiency：cooperative effects of IL-1 and IL-6[J].J Bone Miner Res，1995，10（9）：1 365.

[14]Pittas A G，Dawson-Hughes B，Li T，et al.Vitamin D and calciumintake in relation to type 2 diabetes in women[J].Diabetes Care，2006，29（3）：650.

[15]Mathieu C，Gysemans C，Giulietti A，et al.Vitamin D and diabetes[J].Diabetologia，2005，48（7）：1 247.

[16]Ford ES，Ajani UA，McGuire LC，et al.Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S.adults[J].Diabetes Care，2005，28（5）：1 228.

[17]Yoshida M，Jacques PF，Meigs JB，et al.Effect of vitamin K supplementation on insulin resistance in older men and women[J].Diabetes Care，2008，31（11）：2 092.

[18]覃佳強，徐培菊，張德文，等.維生素K防治兒童腎病綜合征繼發(fā)性骨質疏松作用的研究[J].第三軍醫(yī)大學學報，2006，28（18）：1 891.