γ-酮酯非對(duì)映異構(gòu)體的合成研究

趙偉杰,李瑞玲

(黃淮學(xué)院化學(xué)化工系,河南 駐馬店 463000)

γ-酮酯是合成多種雜環(huán)化合物(如吡咯、呋喃、內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺抗菌素、異喹啉、內(nèi)酯性信息素、烷氧基噻吩等)和其它天然產(chǎn)物及藥物的重要中間體[1～6]。Brogan等[7]報(bào)道了由β-酮酯制備γ-酮酯的方法；Ballini等[8]研究了硝基烷烴與α，β-不飽和酮和酯反應(yīng)制備γ-酮酯的方法。但關(guān)于γ-酮酯非對(duì)映異構(gòu)體的合成研究還未見報(bào)道。

作者在此以銅鹽催化重氮苯乙酸甲酯(Ⅰ)與β-甲基或苯基取代的烯胺(Ⅱ)反應(yīng)，合成得到較高產(chǎn)率的一對(duì)γ-酮酯非對(duì)映異構(gòu)體(Ⅲ)。合成路線見圖1。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑和儀器

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。其中正己烷在鈉-二苯乙酮回流下重蒸，二氯甲烷經(jīng)氫化鈣處理后使用。

Mattson Alpha-Centauri型FTIR儀(CHCl3)；Varian Inova 400型核磁共振儀；OA-TOF型高分辨質(zhì)譜儀；硅膠(230～300目)，青島海洋化工廠。

1.2 合成方法

1.2.1 重氮苯乙酸甲酯(Ⅰ)的制備[9]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.75 g(5 mmol)苯乙酸甲酯和1.35 g(5.5 mmol)對(duì)乙酰氨苯磺酸疊氮加入到10 mL無水乙腈中，置于冰浴中；在攪拌下將DBU(0.8 mL，5.5 mmol)滴加到上述溶液中(約需15 min)，再在冰浴下反應(yīng)2 h(反應(yīng)過程中溶液逐漸變紅)；減壓蒸去溶劑；通過柱層析(洗脫劑：石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)，得到紅色油狀物0.67 g，產(chǎn)率 76%。1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ：7.50～7.20(comp，5H)，3.86(s，3H)。

1.2.2γ-酮酯(Ⅲ)的合成

在裝有攪拌器、氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置和回流冷凝裝置的25 mL燒瓶中加入1.5 mmol化合物Ⅱ、14.3 mg(0.03 mmol)六氟乙酰丙酮銅[Cu(hfacac)2]和3 mL二氯甲烷，在油浴中加熱至回流，用注射器將3 mL溶有0.176 g(1 mmol)化合物Ⅰ的二氯甲烷溶液滴加到上述反應(yīng)液中(約需30 min)，回流反應(yīng)1 h；真空減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑：石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)提純，得到白色固體Ⅲ。

2 結(jié)果與討論

2.1 烯胺的選擇

選擇不同結(jié)構(gòu)的烯胺(Ⅱa～Ⅱh)與重氮苯乙酸甲酯反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β,β-二取代的烯胺Ⅱd、位阻較大的Ⅱe及二烷基酮衍生的烯胺Ⅱf～Ⅱh均不與重氮苯乙酸甲酯發(fā)生反應(yīng)。Ⅱa～Ⅱc與重氮苯乙酸甲酯反應(yīng)結(jié)果見表1。

表1 重氮苯乙酸甲酯與烯胺(Ⅱ)的反應(yīng)

由表1可看出，β-甲基或苯基取代的烯胺(Ⅱa、Ⅱb)以較高的產(chǎn)率得到一對(duì)γ-酮酯非對(duì)映異構(gòu)體。

2.2 催化劑的選擇

不同催化劑對(duì)反應(yīng)(以Ⅲa的合成為例)的影響見表2。

表2 不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

由表2可看出，催化劑對(duì)反應(yīng)影響較大，以銅鹽作為催化劑時(shí)，產(chǎn)物中兩種非對(duì)映異構(gòu)體的比例均為2∶1；而Rh2(OAc)4對(duì)此反應(yīng)完全沒有催化活性，這一結(jié)果是非常意外的。

2.3 化合物Ⅲa～Ⅲc的表征

Ⅲa:甲基-4-氧代-3-甲基-2，4-二苯叔丁酯，0.202 g,產(chǎn)率79%。主要異構(gòu)體：1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ:7.82(d,J=7.6 Hz,2H),7.50～7.23(comp,6H),7.19(t,J=7.2 Hz,10.8 Hz,2H),4.20～4.07(comp,2H),3.70(s,3H),1.27(d,J=6.0 Hz,3H);13CNMR(CDCl3,100 MHz),δ:202.1,172.9,137.4,136.5,133.4,129.0,128.8,128.6,128.5,127.7,55.2,52.5,44.4,16.4；HRMS(EI+)calcd for C18H18O3(M+):282.1256，found:282.1250。次要異構(gòu)體:1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:8.06(d,J=7.2 Hz,2H),7.60～7.23(comp,6H),7.12(t,J=6.8 Hz,14.0 Hz,2H),4.41～4.34(comp,2H),3.54(s,3H),0.90(d,J=6.0 Hz,3H);13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ:204.0,174.4,137.3,136.1,133.5,129.2,128.9,128.6,128.5,128.0,55.2,52.5,44.6,14.5;HRMS(EI+)calcd for C18H18O3(M+):282.1256，found:282.1250。

Ⅲb：甲基-4-氧代-2，3，4-三苯基叔丁酯，產(chǎn)率78%。主要異構(gòu)體:1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ:7.99(d,J=7.2 Hz,2H),7.53～7.22(comp,10H),7.20～6.96(comp,3H),5.18(d,J=11.6 Hz,1H),4.43(d,J=10.4 Hz,1H),3.65(s,3H);13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ:200.9,174.7,129.7,129.65,129.6,129.5,129.4,129.3,129.2,129.1,128.7,128.5,128.1,128.0,58.6,56.0,53.1；HRMS(EI+)calcd for C23H20O3(M+):344.1412，found:344.1416。次要異構(gòu)體:1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.86(d,J=7.2 Hz,2H),7.53～7.22(comp,10H),7.20～6.96(comp,3H),5.49(d,J=11.6 Hz,1H),4.66(d,J=11.6 Hz,1H),3.39(s,3H)；13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ:198.0,172.9,131.3,130.7,130.0,129.9,129.63,129.6,129.4,129.23,129.2,128.5,128.4,128.3,56.9,55.9,52.6；HRMS(EI+)calcd for C23H20O3(M+):344.1412，found:344.1416。

Ⅲc：甲基-4-氧代-2，4-二苯叔丁酯,產(chǎn)率80%。IR(KBr),cm-1:3449(w),3062(w),2991(w),2951(w),1733(s),1685(s),1446(m),1336(s),1226(m),1202(m),1161(s);1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.98(d,J=9.6 Hz,2H),7.57(t,J=7.6 Hz,9.6 Hz,1H),7.46(comp,2H),7.32～7.26(comp,5H),4.30(dd,J=4.4 Hz,9.6 Hz,1H),3.96(dd,J=9.6 Hz,19.2 Hz,1H),3.70(s,3H),3.28(dd,J=4.4 Hz,19.2 Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100 MHz)，δ：198.0,174.2,138.7,136.7,133.7,129.3,129.0,128.4,128.2,127.9,52.7,46.7,43.2；HRMS(EI+) cacld for C17H16O3(M+):268.1099，found:268.1112。

3 結(jié)論

在銅鹽催化下，重氮苯乙酸甲酯和烯胺反應(yīng),得到一對(duì)γ-酮酯非對(duì)映異構(gòu)體，兩種非對(duì)映異構(gòu)體比例達(dá)到2∶1。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、烯胺和重氮苯乙酸甲酯容易制備、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，為γ-酮酯及其衍生物的合成提供了新的有效方法，拓寬了重氮化合物在過渡金屬催化劑作用下的反應(yīng)范圍，具有一定的研究?jī)r(jià)值。

[1] Cardellach J，F(xiàn)ont J,Ortuno R M.A study of some lactone derivatives of pentoses[J].J Heterocycl Chem，1984，21(2)：327-331.

[2] Short K M,Mjalli A M M.A solid-phase combinatorial method of the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams[J].Tetrahedron Lett,1997，38(3):359-362.

[3] Frenette R，Monette M，Bernstein M A,et al.Stereoselective reduction ofγ-oxobutanoic acids using DIBAL-H and zinc chloride[J].J Org Chem，1991，56(9):3083-3089.

[4] Ohkuma T，Kitamura M，Noyori R.Enantioselective synthesis of 4-substitutedγ-lactones[J].Tetrahedron Lett，1990，31(38)：5509-5512.

[5] Sonpatki V M,Herbert M R,Sandvoss L M,et al.Troublesome alkoxythiophenes.A highly efficient synthesis via cyclization ofγ-keto esters[J].J Org Chem，2001，66(22)：7283-7286.

[6] Forzato C,Gandolfi R,Molinari F，et al.Microbial bioreductions ofγ-andδ-ketoacids and their esters[J].Tetrahedron：Asymmetry,2001，12(7)：1039-1046.

[7] Brogan J B，Zercher C K.Zinc-mediated conversion ofβ-keto esters toγ-keto esters[J].J Org Chem，1997，62(18)：6444-6446.

[8] Ballini R，Barboni L，Bosica G,et al.One-pot synthesis ofγ-diketones,γ-keto esters,and conjugated cyclopentenones from nitroalkanes[J].Synthesis，2002,12(18):2725-2728.

[9] Davies H M L,Townsend R J.Catalytic asymmetric cyclopropanation of heteroaryldiazo-acetates[J].J Org Chem,2001,66(20):6595-6603.