三氧化二砷粉針劑與水針劑治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效比較

駱洪山，肖君波，聶 艷，趙曉萌 ，時(shí)葆賦 *

1.沈陽市201醫(yī)院血液科，遼寧沈陽 110043；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，遼寧 沈陽 110001

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是急性髓性白血病的一種特殊類型，常規(guī)化療常易引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）而導(dǎo)致患者死亡[1]。我國(guó)學(xué)者于1992年首次發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷能用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，此藥能顯著提高白血病的緩解率。研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷能促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡，主要是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化來達(dá)到治療目的[2]。最新研究表明三氧化二砷可以清除白血病干細(xì)胞，使急性早幼粒細(xì)胞白血病達(dá)到治愈目的。目前臨床上常用的三氧化二砷劑型主要有兩種，一種是水針劑型；另一種是粉針劑型，為探討兩種劑型的療效，筆者選取了初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者38例采用三氧化二砷粉針劑（商品名：納維雅；北京雙鷺?biāo)帢I(yè)生產(chǎn)）治療，并選擇采用三氧化二砷水針劑（亞砷酸注射液，哈爾濱伊達(dá)藥業(yè)生產(chǎn)）初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者42例作為對(duì)照，粉針劑組取得了較好的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共選取在沈陽市201醫(yī)院住院治療的急性早幼粒細(xì)胞血病患者80例，所有患者均為初治患者，其中，男44例，女36例；年齡17～65歲，平均41歲。所有患者經(jīng)骨髓穿刺檢查確診，并經(jīng)臨床外周血象和融合基因檢測(cè)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有染色體t（15，17）易位且存在PML/RARα融合基因。治療前全部患者經(jīng)檢查示肝腎功能、心血管功能均正常。分組情況為：2008年10月～2010年6月收治的均為初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者38例（粉針劑組）采取三氧化二砷粉針劑治療，并與我院2003年10月～2008年9月采用三氧化二砷水針劑初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者42例 （水針劑組）作對(duì)照。兩組患者在年齡、性別、病情嚴(yán)重程度、常規(guī)檢查方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 水針劑組 采用哈爾濱伊達(dá)藥業(yè)生產(chǎn)的亞砷酸注射液（商品名：伊泰達(dá)；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990191），初治患者應(yīng)用劑量為10mg/d，共用40d，40d未緩解者則用至完全緩解（CR），鞏固維持治療時(shí)單獨(dú)應(yīng)用亞砷酸靜脈輸注，劑量為10 mg/d，連用28 d；患者復(fù)治的治療方案為，每次用藥28 d，間隔1個(gè)月應(yīng)用2次，間隔3個(gè)月再應(yīng)用2次，間隔4個(gè)月再應(yīng)用2次，間隔5個(gè)月再應(yīng)用2次，最長(zhǎng)間隔6個(gè)月，維持治療滿5年。

1.2.2 粉針劑組 采用北京雙鷺?biāo)帢I(yè)生產(chǎn)的注射用三氧化二砷（商品名：納維雅；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080665）粉劑，治療方案及劑量同水針劑組。

1.3 觀察指標(biāo)

定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，記錄兩組患者分別達(dá)到CR的時(shí)間、早期DIC出血發(fā)生人數(shù)、分子遺傳學(xué)緩解的指標(biāo)、出現(xiàn)高白細(xì)胞比率、不良反應(yīng)等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組劑型觀察指標(biāo)對(duì)比

兩組患者達(dá)到CR的時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）、出現(xiàn)高白細(xì)胞比率等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療1年后遺傳學(xué)緩解率與早期DIC出血發(fā)生人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。此研究顯示，兩種劑型在臨床療效方面差異不大。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

由于三氧化二砷是原漿毒藥物，所以兩組患者均會(huì)出現(xiàn)如肝腎損害（轉(zhuǎn)氨酶、肌酐等）、乏力、惡心嘔吐、腹脹、球結(jié)膜充血、水腫、心電圖改變（Q-T間期延長(zhǎng)和T波改變）、骨髓抑制等不良反應(yīng)。由于粉針劑改變了工藝，所以結(jié)晶減少，不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于水針劑組，除球結(jié)膜充血、心電圖改變外，兩組不良反應(yīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組劑型觀察指標(biāo)對(duì)比

3 討論

1931年Forkier等用亞砷酸鉀溶液治療慢性粒白血病也獲得成功。1966年后Forkier和Scott的報(bào)道仍然熱衷子亞砷酸鉀治療慢粒，其療效當(dāng)時(shí)無其他藥物能與其相比。1995年6月起連續(xù)報(bào)道了三氧化二砷治療：無論對(duì)初始、難治和復(fù)發(fā)的APL均有較高療效[3]。1996年8月陳國(guó)強(qiáng)等將三氧化二砷治療APL機(jī)制研究深入到分子水平，且將三氧化二砷治療APL的研究推廣到國(guó)際，促成了近年來三氧化二砷治療腫瘤研究的快速進(jìn)展。目前三氧化二砷已成為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的常用藥物[4]。近年來，大量研究證實(shí)，三氧化二砷可以選擇性地清除白血病干細(xì)胞，這也就解釋了其為什么可以治愈急性早幼粒細(xì)胞白血病，同時(shí)也為其他類型白血病的治療提供了又一治療思路。

傳統(tǒng)三氧化二砷水針劑的致命缺點(diǎn)是再結(jié)晶，三氧化二砷微溶于水，在制成水針劑時(shí)，先要在壓力容器內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間煮沸溶解在水中。0℃時(shí)三氧化二砷的水中溶解度是1.21 mg/ml，＜15℃就可出現(xiàn)再結(jié)晶現(xiàn)象，0℃時(shí)甚至可出現(xiàn)煙霧狀現(xiàn)象。另外，瓶子工藝不合格也是其缺點(diǎn)，三氧化二砷水針報(bào)批時(shí)的瓶子工藝是延用20世紀(jì)70年代的工藝，灌裝前需要用鹽酸浸泡，瓶子內(nèi)壁表面會(huì)有顆粒脫落，成品率從來沒有＞40%[5]。自然狀態(tài)三氧化二砷有三種晶型：正立方體、斜方體、不定形。制成微溶凍干粉針后，成針形其表面積大大增加，10 mg三氧化二砷凍干粉針在1 ml生理鹽水中即溶。

水針劑組治療之前轉(zhuǎn)氨酶均在正常范圍內(nèi)，治療過程中轉(zhuǎn)氨酶升高18例，治療后的均數(shù)為137 U/L，其中4例患者因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶嚴(yán)重升高，中途停藥，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)轉(zhuǎn)氨酶逐漸升高，停藥后可恢復(fù)，恢復(fù)時(shí)間為12 d。粉針劑組治療之前轉(zhuǎn)氨酶均在正常范圍，治療過程中有6例轉(zhuǎn)氨酶升高，治療后的均數(shù)為104 U/L，其中1例多年乙型肝炎患者轉(zhuǎn)氨酶升高嚴(yán)重，后經(jīng)積極保肝降酶治療恢復(fù)正常，沒有中止三氧化二砷的治療。轉(zhuǎn)氨酶也是隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，停藥后即可恢復(fù)，恢復(fù)時(shí)間為7 d。其他的如水腫、皮疹、腹脹、球結(jié)膜充血等不良反應(yīng)粉針劑組的發(fā)生率也是明顯少于水針劑組，且均控制在Ⅰ～Ⅱ度，沒有一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均可以通過對(duì)癥治療緩解，沒有一例患者中途停藥。

表2 兩組不良反應(yīng)比較（例）

注射用三氧化二砷凍干粉針劑（納維雅）突破了亞砷酸氯化鈉注射液制劑工藝上的問題，相比亞砷酸氯化鈉注射液的副作用明顯減少，拓寬了砷劑在介入等領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，是亞砷酸氯化鈉注射液的換代產(chǎn)品[6]。因?yàn)樗ㄟ^冷凍干燥工藝，徹底改變了三氧化二砷的晶型，凍干粉針極易溶于水，因此10 mg三氧化二砷凍干粉末，用1 ml溶劑即可將10 mg凍干粉末溶解，不會(huì)產(chǎn)生再結(jié)晶現(xiàn)象，因此不良反應(yīng)的發(fā)生率大大降低，減少了用藥風(fēng)險(xiǎn)，患者的耐受程度更高。通過凍干前工藝處理，三氧化二砷純度更高，提純度從99.60%提高到99.98%。從純度上來說，注射用三氧化二砷凍干粉針劑是第二代、更先進(jìn)的三氧化二砷制劑。它對(duì)儲(chǔ)存條件無任何限制，因此易于儲(chǔ)存運(yùn)輸，穩(wěn)定性更優(yōu)。

本研究中顯示，雖然注射用三氧化二砷凍干粉針劑的療效與水針劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但完全緩解時(shí)間明顯縮短，出現(xiàn)高白細(xì)胞的幾率減少，這樣就大大降低了早期患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。其使用的不良反應(yīng)少，患者耐受性高，為臨床治療節(jié)省了資源，因此值得臨床推廣使用。

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