英夫利昔治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效的薈萃分析

夏 璐，王正廷，李曉露，馮燕君，程吉華，戴 欣，劉慧黎，鐘 捷

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院消化科，上海200025

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colotis，UC)是一種局限于結(jié)腸黏膜層及黏膜下層的慢性非特異性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并有一定癌變率。西方國家UC發(fā)病率較穩(wěn)定，最高可達(dá)19/10萬人口［1］。近年來隨著生活方式的變化，我國發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。

歐美的多中心研究顯示規(guī)律的IFX治療可有效地維持病情緩解，促進(jìn)腸黏膜潰瘍愈合及瘺管閉合，降低IBD患者住院時(shí)間、手術(shù)切除率和復(fù)發(fā)率，尤其是活動(dòng)性、中至重度、伴有瘺管形成或糖皮質(zhì)激素治療無效者［2-5］。根據(jù)美國FDA關(guān)于IFX的報(bào)道，IFX主要適用于慢性難治性的UC［6］，它可以減少上述患者的臨床癥狀和體征，誘導(dǎo)和維持緩解，一定程度上可以減少激素的用量或完全停用激素治療。

但目前對(duì)于UC的臨床研究仍較少，一些問題包括最佳療程、最佳劑量的確定，以及藥物長(zhǎng)期使用的療效和安全性、合并用藥的指征、預(yù)測(cè)療效等均無充分依據(jù)。本論文旨在通過對(duì)IFX治療UC的療效及安全性進(jìn)行薈萃分析，為臨床實(shí)踐提供證據(jù)，為今后UC的藥物治療提出更合理的方案。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Medline(1980年1月-2010年1月)、Embase(1980年1月 -2010年1月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(1990年第1季度-2010年第1季度)、萬方數(shù)據(jù)庫及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。

我們還手工檢索了(截止2010年1月)相關(guān)會(huì)議論文集如歐洲胃腸病學(xué)周會(huì)、DDW，并查找相關(guān)的參考文獻(xiàn)。

1.2 研究對(duì)象 (1)納入標(biāo)準(zhǔn):① 目的為研究IFX治療UC療效及安全性的文獻(xiàn)。②設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照研究。研究起始時(shí)，隊(duì)列內(nèi)人群為確診UC。③納入試驗(yàn)的語種限制為中文及英文。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)前1～2周內(nèi)接受過其他生物學(xué)療法治療。②伴有其他胃腸道疾病患者(如潰瘍、腫瘤等器質(zhì)性病變)。③伴有全身性疾病，如心肌炎、糖尿病、自身免疫性疾病等。④已知對(duì)IFX過敏者。⑤哺乳期或妊娠期婦女。

1.3 結(jié)果判斷指標(biāo) 本研究采用Rutgeerts推薦的臨床活動(dòng)指數(shù)［7］(clinical activity index，CAI)。治療評(píng)估中，凡是CAI下降50%，認(rèn)為治療有效。IFX的安全性通過藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 治療分組 以治療時(shí)間長(zhǎng)短分組，治療時(shí)間＜8周者，納入短期治療組;治療時(shí)間≥8周者，納入長(zhǎng)期治療組。以IFX治療劑量分為IFX 5 mg/kg組和10 mg/kg組。

1.5 數(shù)據(jù)提取 在檢索收集到的文獻(xiàn)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)價(jià)，如出現(xiàn)分歧，由第三研究者決策。按照統(tǒng)一的資料提取表格提取患者一般資料、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、研究結(jié)果等資料。研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法(Simple approaches)，包括以下主要內(nèi)容:(1)隨機(jī)方法;(2)分配方案隱藏的情況;(3)是否采用盲法;(4)是否描述退出及失訪的發(fā)生。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 4.2軟件，計(jì)數(shù)資料以95%CI表示，按意向性分析(ITT)計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)。以χ2檢驗(yàn)評(píng)估文獻(xiàn)異質(zhì)性，臨界值設(shè)為0.1。研究間不存在異質(zhì)性時(shí)，選用固定效應(yīng)模型;反之，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并以漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到IFX治療UC相關(guān)文獻(xiàn)316篇，經(jīng)閱讀摘要后排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)280篇、重復(fù)6篇和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的4篇，符合標(biāo)準(zhǔn)的有26篇。仔細(xì)閱讀該26篇文獻(xiàn)原文，研究設(shè)計(jì)、實(shí)施過程不合理的又排除18篇，最終僅納入7篇文獻(xiàn)，共有7個(gè)RCT［4-5，8-12］，包括 860 例病例。所有納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 UC納入研究的基本情況Tab 1 The basic situation of UC included in the study

2.2 治療結(jié)果及不良反應(yīng)的分析結(jié)果

2.2.1 IFX 治療 UC 的療效:短期療效:4 項(xiàng) RCTs、782例UC納入分析IFX的短期療效，其中515例為治療組，267例為對(duì)照組，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IFX治療UC的短期療效要好于安慰劑組［RR=1.96，95%CI(1.63 ～2.36)，P ＜0.00001］(見圖 1)。長(zhǎng)期療效:3 項(xiàng)RCTs，773例UC納入IFX的長(zhǎng)期療效研究，508例為治療組，265例為對(duì)照組，結(jié)果顯示IFX治療UC的長(zhǎng)期療效要好于安慰劑組［RR=2.27，95%CI(1.80 ～2.86)，P ＜0.00001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖2)。

2.2.2 不同劑量 IFX治療效果:4項(xiàng) RCTs比較了IFX不同劑量的短期療效，其中IFX 5 mg亞組共納入4項(xiàng)RCTs，共535例UC，IFX 10 mg亞組則納入3項(xiàng)RCTs，共492例UC，結(jié)果顯示不同劑量的IFX短期療效均優(yōu)于安慰劑［RR=1.98，95%CI(1.63 ～2.40)，P＜0.00001;RR=1.97，95%CI(1.61 ～ 2.41)，P ＜0.00001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖3)。有3項(xiàng)RCTs研究比較IFX不同劑量的長(zhǎng)期療效，其中IFX 5 mg亞組及10 mg亞組各納入3項(xiàng)RCTs，共531例UC，分析結(jié)果顯示兩組不同劑量IFX長(zhǎng)期療效均優(yōu)于安慰劑［RR=2.03，95%CI(1.58 ～2.60);RR=2.26，95%CI(1.77 ～2.87)］(見圖4)。

2.3 IFX不良反應(yīng) 4項(xiàng)RCTs報(bào)道比較了IFX與安慰劑不良反應(yīng)發(fā)生率，主要為皮疹、輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、感染等，分析結(jié)果顯示IFX與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率相似［RR=1.08，95%CI(1.00 ～ 1.61)，P=0.05］(見圖5)。

2.4 發(fā)表偏倚 本研究對(duì)IFX治療UC的臨床試驗(yàn)的“漏斗圖”進(jìn)行分析，圖形顯示存在一定的不對(duì)稱性，存在一定的發(fā)表偏倚(見圖6～8)。

圖5 IFX不良反應(yīng)比較Fig 5 The comparison of IFX adverse reaction

圖7 IFX治療UC的長(zhǎng)期療效的漏斗圖Fig 7 The funnel plot of long-term efficacy of IFX treating UC

3 討論

IFX是一種人TNF-α的嵌合型(人-鼠)單克隆抗體［13］，通過與巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面表達(dá)的TNF-α高親合力結(jié)合，并激活抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用(CDCC)，促進(jìn)這些細(xì)胞的破壞;也可通過溶解TNF-α，抑制TNF-α與其他受體的相互作用，從而發(fā)揮藥理作用。

自從1993年Derkx等［14］首次報(bào)道1例傳統(tǒng)治療無效的CD患者經(jīng)IFX治療后達(dá)到臨床完全緩解以來，在各種臨床試驗(yàn)中IFX被證實(shí)能誘導(dǎo)中重度、活動(dòng)性、激素抵抗性IBD緩解，重復(fù)注射能維持緩解。研究證實(shí)IFX可降低UC患者腸黏膜中TNF-α和IFN-γ mRNA的表達(dá)，黏膜修復(fù)(mucosal healing，MH)者淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性明顯下降［15］。應(yīng)用IFX治療UC的臨床試驗(yàn)顯示［16］，對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療失敗的難治性中重度UC，IFX可以使患者避免結(jié)腸切除，不良反應(yīng)與安慰劑相同。Seow等［17］研究證實(shí)，UC患者血清IFX含量越高，其預(yù)后、黏膜修復(fù)及癌變發(fā)生率均低。也有研究認(rèn)為IFX對(duì)部分UC癥狀和生活質(zhì)量無改善［18］;其治療費(fèi)用昂貴，可能出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用、長(zhǎng)期治療療效有限等也受到研究人員重視。因此，IFX治療UC的確切療效及其安全性都是值得思考和研究的問題。

本研究共收集7個(gè)(共計(jì)860例患者)RCT研究文獻(xiàn)，薈萃分析顯示IFX可以改善UC患者臨床癥狀，不同程度地減輕全身癥狀，降低UC的活動(dòng)指數(shù)，提高生活質(zhì)量。IFX治療隨著時(shí)間增加病人病情緩解率逐漸提高，因此建議治療UC時(shí)，采用長(zhǎng)期維持治療方案。本研究證明了IFX在治療UC時(shí)，多數(shù)患者在短時(shí)間可產(chǎn)生臨床反應(yīng)，但有研究［10］發(fā)現(xiàn)2周后IFX治療組和安慰劑組患者臨床反應(yīng)無顯著差異(13%vs 5%)，但該研究樣本量小，不足以說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前IFX治療UC的推薦劑量是5 mg/kg，研究發(fā)現(xiàn)，兩種劑量的CAI改變?cè)诘?周是相似的，30周以后，5 mg/kg和10 mg/kg都比安慰劑更有效，RR值基本相似。因此可以說明，用IFX治療UC時(shí)，理想的劑量是 5 mg/kg。另有研究［19，20］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用 IFX 時(shí)，類固醇激素抵抗比類固醇激素依賴患者更能達(dá)到較好的效果，這表明，可能分泌更高水平TNF的患者對(duì)治療反應(yīng)更好。但由于樣本較小，故所得結(jié)論有很大的局限性。此外，年齡也可能影響IFX對(duì)UC的療效:有研究發(fā)現(xiàn)兒童比成人對(duì)IFX的反應(yīng)可能更好;另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IFX治療療效在高年齡和低年齡組相似，也有研究認(rèn)為兒童短期療效好，而成人長(zhǎng)期療效好［21］，值得進(jìn)一步研究。

國內(nèi)也有一些試驗(yàn)評(píng)估了單用IFX后的療效。江學(xué)良［22］對(duì)發(fā)現(xiàn)激素抵抗型UC患者IFX治療8周后，13例患者完全緩解8例，有效4例，認(rèn)為IFX可誘導(dǎo)和維持UC臨床緩解。也有學(xué)者［23］對(duì)比了IFX 5 mg/kg治療CD和UC，發(fā)現(xiàn)兩者效果無明顯差異，都具有較好的近期和遠(yuǎn)期療效。

現(xiàn)有證據(jù)證明IFX用于治療UC時(shí)有確切的療效，可以誘導(dǎo)UC的臨床緩解及維持，有利于腸道黏膜修復(fù)。而對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療失敗的難治性中重度UC，IFX可以使患者減少結(jié)腸切除率，提高生活質(zhì)量。IFX不良反應(yīng)輕微，治療相對(duì)安全。由于符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，樣本量偏小，缺乏更多的大樣本多中心研究，對(duì)本薈萃分析的強(qiáng)度有一定影響。

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