一種新手性氨基醇的合成

馮 瑞，陳崇高

（河南南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南 南陽(yáng) 473058）

由于手性氨基醇在不對(duì)稱合成和藥物中間體領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，所以將天然存在的L-氨 基酸作為手性源合成手性氨基醇[1～2]，已經(jīng)引起眾多科研人員的濃厚興趣。國(guó)內(nèi)外關(guān)于手性氨基醇制備的報(bào)道越來(lái)越多，其中苯丙氨醇、丙氨醇和絲氨醇的制備技術(shù)已有專利報(bào)道[3～5]。對(duì)于手性氨基醇的合成方法目前研究已有很多，如在NaBH-CaCl[6]、LiAlH[7]、

424等 還 原 體系下，將氨基酸酯還原成氨基醇或直接將氨基酸還原成氨基醇。左旋多巴是從廣西西部的百色、河池地區(qū)大部分山區(qū)縣盛產(chǎn)的藜豆中提取的天然手性氨基酸，本研究以它為原料，合成左旋多巴乙酯，再用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作為還原體系，將左旋多巴乙酯還原為左旋多巴醇。該項(xiàng)工作尚無(wú)人做過(guò)，具有新穎之處。合成路線為：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料，試劑和儀器

左旋多巴（醫(yī)藥用產(chǎn)品），氯化氫（自制），除注明外，其它合成所用試劑均為分析純?cè)噭?，溶劑按常?guī)方法進(jìn)行處理干燥。

R-201型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，紅外光譜測(cè)定采用美國(guó)Nicolet FT-360紅外光譜儀，KBr壓片。H1核磁共振譜測(cè)定采用Vaian 500MHz超導(dǎo)核磁共振儀，CDCl3為溶劑（除特殊注明外） ，TMS作內(nèi)標(biāo)。熔點(diǎn)測(cè)定采用X4顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正。比旋光度采用WZZ-2S數(shù)字式自動(dòng)旋光儀測(cè)定。MS用Agilent 5973N MS/6890N GC- 氣質(zhì)聯(lián)用儀。

1.2 合成部分

1.2.1 左旋多巴乙酯（Ⅱ）的合成

在裝有冷凝管的500mL三口燒瓶中，加入5g（10.15mmol）左旋多巴和46mL無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢柘峦ㄈ敫稍锏穆然瘹洌ㄈ霑r(shí)間為2h，使溶液達(dá)到飽和。放置過(guò)夜，TLC(展開(kāi)劑為V95%無(wú)水乙醇∶V水=10∶1)檢測(cè)，反應(yīng)完全后，蒸出乙醇，用甲醇重結(jié)晶，真空干燥得白色固體。然后用NaHCO3飽和溶液中和至pH=8，用乙酸乙酯萃取(5×10mL),飽和食鹽水洗2次，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸出溶劑，可得到黃色油狀物1.949g，產(chǎn)率為 91%。IR(KBr)ν/cm-1: 3354，3284，2953，2929，1723，1601，1519，1446，1376，1209，1115，1029，865，812。1H-NMR(500Hz，MeOD)，δ：6.435(1H，dd，J=8.0Hz和2.0Hz，苯環(huán)C′6－ H)，6.550(1H，d，J=2.0Hz，苯環(huán) C′2－ H)，6.626(1H，d，J=8.0Hz，苯環(huán)C′5－ H)，4.013～4.085(2H，m，－ COO － CH2－ )，3.547(1H，t，J=5.0Hz，－ C － CH － NH2)，2.702～2.803(2H，m,－ C6H5－ CH2－)，1.153(3H，t，J=3.5Hz， － C － CH3)。

1.2.2 左旋多巴醇（Ⅲ）的合成

（1）以NaBH4-CeCl3作還原體系：將0.304g左旋多巴乙酯置于兩口燒瓶中，加入10.5mL無(wú)水甲醇，于電磁攪拌器中不斷攪拌，加入0.861g無(wú)水CeCl3，攪拌使之溶解（約15min），分批加入0.132g NaBH4，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤（展開(kāi)劑為V95%無(wú)水乙醇∶V水=7∶3），反應(yīng)0.5h酯點(diǎn)完全消失。滴加5mL水使反應(yīng)停止，用6mol·L-1的鹽酸調(diào)節(jié)至pH值為1，蒸出大部分溶劑，用7.5mol·L-1NaOH溶液中和至pH值為12，產(chǎn)生大量沉淀，過(guò)濾除去沉淀，用正丁醇萃取，飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到白色晶體，甲醇重結(jié)晶，真空干燥得產(chǎn)品0.264g，產(chǎn)率為 88.1%。m.p. 216～219℃。IR(KBr)，v/cm-1：3431，2920，2867，1625，1568，1445，1249，1114，1020，881，668，615，464 。1H- NMR(500MHz，DMSO)δ：2.657(1H，d，J=13.6，C3－ H)，2.776(1H，d，J=13.6，C3－ H)，6.438(1H，dd，J=8.0Hz和 1.9Hz，苯環(huán) C′6－ H)，6.586(1H，d，J=8.0 Hz，苯環(huán) C′5－ H)，6.631(1H，d，J=1.9 Hz，苯 環(huán) C ′2－ H)，3.557(1H，t，J=5.1 Hz， － C － CH － NH2)，3.483 (1H，dd，J =7.5，-10.5Hz，C1－ H)，3.572 (1H，dd，J =4.5，-10.5Hz，C1－ H)。

（2）以NaBH4-LiCl作還原體系，步驟同（1）。0.809g左旋多巴乙酯，28mL無(wú)水甲醇，加入0393g無(wú)水LiCl,攪拌使之溶解（約10min），分批加入0.351g NaBH4，反應(yīng)1h酯點(diǎn)消失。真空干燥得0.563g化合物Ⅲ，產(chǎn)率為80.2%。m.p. 216～219℃。IR（KBr），v/cm-1： 3431，2920，2867，1625，1568，1445，1249，1114，1020，881，668，615，464。1H-NMR(500MHz，DMSO)δ:2.657(1H，d，J=13.6，C3－ H)，2.776(1H，d，J=13.6，C3－ H)，6.438(1H，dd，J=8.0 Hz 和 1.9 Hz，苯 環(huán) C′6－ H)，6.586(1H，d，J=8.0 Hz，苯 環(huán) C′5－ H)，6.631(1H，d，J=1.9 Hz，苯環(huán)C′2－ H)，3.557(1H，t，J=5.1 Hz，－ C－ CH－ NH2)，3.483 (1H，dd，J =7.5，-10.5Hz C1－ H)，3.572 (1H，dd，J =4.5， -10.5Hz，C1－ H)。

（3）以NaBH4-CaCl2作還原體系，步驟同（1），實(shí)驗(yàn)證明該體系下不發(fā)生反應(yīng)，CaCl2不能把左旋多巴還原成醇。

2 結(jié)果與討論

在化合物Ⅱ的合成中，左旋多巴乙酯的合成若是直接采用一般的酯化方法是比較難反應(yīng)的，因?yàn)樽笮喟徒Y(jié)構(gòu)中同時(shí)存在著氨基和羧基，致使在乙醇中的溶解度并不是很好，為了解決此問(wèn)題，我們先通入干燥的氯化氫氣體，氯化氫與左旋多巴上的氨基反應(yīng)生成鹽，增強(qiáng)了其溶解度，生成的左旋多巴鹽酸鹽中間體在酸催化條件下與乙醇發(fā)生酯化，生成了左旋多巴乙酯，產(chǎn)率達(dá)91%。

另外，取5g（10.15mmol）左旋多巴和46mL的無(wú)水甲醇，室溫?cái)嚢柘峦ㄈ敫稍锏穆然瘹洌ㄈ霑r(shí)間為2h，比較無(wú)水甲醇和無(wú)水乙醇不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與所用試劑沒(méi)有多大的影響。結(jié)果如表1所示。

表1 不同試劑對(duì)反應(yīng)的影響

在左旋多巴酯還原成左旋多巴醇（Ⅲ）中，我們嘗試了幾種還原體系，在NaBH4-CeCl3還原體系下，生成醇的速度較快，產(chǎn)率也高。而以NaBH4-LiCl為還原體系時(shí)，反應(yīng)速率慢且產(chǎn)率較低。若是以NaBH4-CaCl2為還原體系時(shí)，反應(yīng)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)物生成，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)基本上不反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間和產(chǎn)率見(jiàn)表2 。

表2 不同還原體系下反應(yīng)所需時(shí)間和反應(yīng)產(chǎn)率

3 結(jié)論

在合成左旋多巴醇的過(guò)程中，我們以NaBH4為還原劑，以不同的金屬氯化物為催化劑，研究發(fā)現(xiàn)在NaBH4-CeCl3還原體系下，生成醇的速度較快，產(chǎn)率也高；而以NaBH4-LiCl為還原體系時(shí)，反應(yīng)速率慢且產(chǎn)率較低。但是以NaBH4-CaCl2為還原體系時(shí)，卻觀察不到反應(yīng)發(fā)生。反應(yīng)機(jī)理可能如下：

在它們的還原機(jī)制過(guò)程中，可能由于過(guò)渡金屬的空軌道與酯中的氮和氧絡(luò)合，增強(qiáng)了羰基的活性，由于不同的金屬氯化物絡(luò)合作用不一樣，導(dǎo)致用NaBH4還原時(shí)，反應(yīng)的難易及速率都不一樣。

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