關(guān)聯(lián)規(guī)則算法在藥品不良反應(yīng)中的數(shù)據(jù)挖掘研究

廣東工業(yè)大學(xué)CIMS中心 陳俊玲 陳冠全 陳文戈

廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 張業(yè)象 鄧劍雄

藥品能治病但也可能有有害的反應(yīng)，我們常常把這類有害的反應(yīng)叫藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）。國際上給藥品不良反應(yīng)下的定義為：藥品不良反應(yīng)是指藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。它不包括無意或故意超劑量用藥引起的反應(yīng)以及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生科技的不斷進步，制藥與醫(yī)療器械工業(yè)也得到迅猛發(fā)展，大量化學(xué)藥品及高新技術(shù)產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，使人們在疾病的預(yù)防、治療、診斷及康復(fù)方面受益很大。但同時，藥品的廣泛、大量使用，所引起的藥品安全事件數(shù)目也呈急劇上升趨勢，藥品安全性日益受到國內(nèi)外藥物研究領(lǐng)域的重視，藥品不良反應(yīng)（ADR）已成為全世界共同關(guān)注的話題。

ADR數(shù)據(jù)挖掘研究是從自發(fā)呈報ADR報告的系統(tǒng)數(shù)據(jù)中，運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，及時、快速、準確地挖掘藥品ADR發(fā)生規(guī)則和信號，以應(yīng)用于實際ADR監(jiān)測工作，從而最大限度的減少藥品對人類的危害。本文通過收集廣東省內(nèi)上報到廣東省藥品不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)管理平臺的ADR報告，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對日益增長的ADR數(shù)據(jù)進行分析，最終得到ADR與患者性別、年齡、藥品屬性之間的相關(guān)性，為研究ADR的發(fā)生規(guī)律提供參考。

1.數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及其相關(guān)應(yīng)用

數(shù)據(jù)挖掘[1]（Data Mining，簡稱：DM），是數(shù)據(jù)庫知識發(fā)現(xiàn)中的最重要一個環(huán)節(jié)和步驟，一般是指從大量的數(shù)據(jù)中自動搜索隱藏于其中的有著特殊關(guān)系性的信息的過程。

數(shù)據(jù)挖掘通常和數(shù)據(jù)倉庫協(xié)同工作。一方面，可以迎合和簡化數(shù)據(jù)挖掘過程中的重要步驟，提高數(shù)據(jù)挖掘的效率和能力，確保數(shù)據(jù)挖掘中數(shù)據(jù)來源的廣泛性和完整性；另一方面，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)已經(jīng)成為數(shù)據(jù)倉庫應(yīng)用中極為重要和相對獨立的方面和工具。

數(shù)據(jù)挖掘在ADR中已經(jīng)廣泛應(yīng)用。國際上常用的ADR數(shù)據(jù)挖掘方法有報告比例比法(PRR)、報告比值比法(ROR)、綜合標(biāo)準法(MHRA)、貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN)和相對比值法(RR)。目前，這些算法在世界上廣泛應(yīng)用，并在ADR信號檢測方面取得了明顯的成效。WHO設(shè)在瑞典烏普薩拉的國際藥物監(jiān)測合作中心(UMC)采用的就是BCPNN，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)則采用MGPS進行數(shù)據(jù)挖掘分析[2]。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在我國ADR監(jiān)測方面的應(yīng)用也日趨廣泛。廣東省ADR中心使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)實現(xiàn)了ADR信號的檢測與發(fā)現(xiàn)[3-5]，并使用BCPNN算法實現(xiàn)了ADR信號的檢測與自動預(yù)警[6]。吳嘉瑞等使用決策樹算法挖掘雙黃連注射劑ADR發(fā)生類型與患者年齡、藥品劑型之間的相關(guān)性[7]。王越等收集中藥注射劑ADR報告，使用PRR法檢測ADR信號[8]，為中藥注射劑ADR信號檢出以及建立中藥注射劑ADR預(yù)警機制提供了依據(jù)。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在國內(nèi)其他行業(yè)的發(fā)展也如火如荼，尤其在保險、金融、電信、零售等行業(yè)，具有很多經(jīng)典的案例，也取得了很好的效果，這為數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展提供了借鑒，具有重要的現(xiàn)實意義。

2.ADR數(shù)據(jù)挖掘過程

2.1 數(shù)據(jù)來源

本文研究的數(shù)據(jù)，來源于廣東省ADR中心的藥品不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)管理平臺從2002年至2011年收集到的共12210份頭孢曲松鈉ADR報告。經(jīng)過數(shù)據(jù)整理后，剔除信息不全、記錄不規(guī)范的報告和無法進行有效分析的報告共1081份，對信息較完整的10129份ADR報告進行關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘分析，以期發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉ADR的發(fā)生與患者年齡、性別、藥品劑型及給藥途徑等屬性之間的相關(guān)性。

2.2 使用工具

本文使用SQL Server 2008 建立藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)倉庫；使用SPSS Modeler軟件對數(shù)據(jù)進行建模和統(tǒng)計分析，并基于Apriori算法對數(shù)據(jù)進行挖掘分析。對ADR數(shù)據(jù)倉庫中的以下字段：ADR名稱，性別，年齡段，系統(tǒng)損害，劑型，給藥途徑，ADR結(jié)果等信息進行分析。

2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

按照軟件對數(shù)據(jù)的要求，對已經(jīng)獲得的數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)清理及屬性篩選。數(shù)據(jù)預(yù)處理的方法如下：

數(shù)據(jù)篩選。剔除記錄不詳或者不完全的數(shù)據(jù)。

規(guī)范ADR術(shù)語。由于多采集的數(shù)據(jù)書寫不規(guī)范，將不規(guī)范的ADR術(shù)語進行標(biāo)準化處理，如藥品不良反應(yīng)名稱中出現(xiàn)“*”、“**”、“/”等，在分析時軟件無法識別這些字符。針對這種情況，將不規(guī)范的字段和規(guī)范的ADR術(shù)語進行匹配，以去除無意義字符。

統(tǒng)一ADR命名。使用ADR術(shù)語統(tǒng)一命名，如“寒戰(zhàn)”和“寒顫”，統(tǒng)一命名為“寒戰(zhàn)”；“*頭昏”和“*眩暈”，統(tǒng)一命名為“頭暈”。

使用離散的屬性代替原始的連續(xù)性數(shù)據(jù)，如年齡，對年齡進行分段。得到數(shù)據(jù)較完整的不良反應(yīng)報告共10129份。

本文研究的數(shù)據(jù)屬性及其數(shù)據(jù)如下：

年齡段：1天-1歲，1歲-3歲，4歲-6歲，7歲-14歲，15歲-18歲，19歲-29歲，30歲-39歲，40歲-49歲，50歲-59歲，60歲-69歲，70歲-79歲，＞79歲；

圖1 SPSS Modeler軟件工具流

圖2 不同ADR與年齡段支持度/置信度分析

性別：男，女；

ADR影響系統(tǒng)：全身性損害，神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)，循環(huán)系統(tǒng)，皮膚及其附件損害等；

不良反應(yīng)結(jié)果：治愈，好轉(zhuǎn)，有后遺癥，死亡；

不良反應(yīng)名稱：皮疹，瘙癢，寒戰(zhàn)，潮紅，斑丘疹，惡心，嘔吐，過敏樣反應(yīng)等。

2.4 建立模型

圖1為SPSS Modeler 軟件的工作流，每一個節(jié)點實現(xiàn)一定的數(shù)據(jù)處理功能，箭頭指定數(shù)據(jù)的方向，第一個節(jié)點從數(shù)據(jù)庫讀取數(shù)據(jù)，流中的數(shù)據(jù)審核節(jié)點，用來將所有的字段包含在報告中，制表節(jié)點用來輸出表格查看數(shù)據(jù)。類型節(jié)點指定數(shù)據(jù)類型（集，有序集合，標(biāo)志等），選擇節(jié)點選擇藥品，這里選擇的藥品為通用名是頭孢曲松鈉的藥品，過濾節(jié)點選擇要進行關(guān)聯(lián)挖掘分析的字段，Apriori算法關(guān)聯(lián)分析節(jié)點實現(xiàn)關(guān)聯(lián)分析，將制表節(jié)點添加到流，并連接Apriori算法的挖掘結(jié)果，方便數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果查看。

3.挖掘結(jié)果分析

3.1 不同ADR與性別支持度/置信度分析

設(shè)置年齡對A D R的支持度≧5.75，置信度≧8.25。

圖3 不同ADR與患者年齡、性別的支持度/置信度分析

圖4 不同ADR影響系統(tǒng)與患者年齡、性別的支持度/置信度分析

結(jié)果顯示如圖2所示，頭孢曲松鈉ADR患者的年齡段差異較大，19歲-29歲的患者支持度最高，不良反應(yīng)為皮疹、瘙癢；1歲-3歲的患者置信度顯著高于其他年齡段患者，不良反應(yīng)為皮疹。這些數(shù)據(jù)表明，19歲-29歲的患者中使用頭孢曲松鈉引起皮疹、瘙癢不良反應(yīng)的較多。

3.2 不同ADR與患者性別、年齡支持度/置信度分析

設(shè)置關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度≧2.75，置信度≧3.15。

如圖3所示可見，性別為男的患者發(fā)生皮疹的不良反應(yīng)的支持度、置信度明顯高于其他的不良反應(yīng)，患者為男性且發(fā)生ADR為皮疹的患者占47.25%，置信度為29.148%；19歲-29歲的女性發(fā)生ADR為皮疹的患者置信度為26.761%，女性發(fā)生皮疹的支持度為52.75%，置信度為26.259%，樣本中分析表明，19歲-29歲的女性很可能發(fā)生皮疹的不良反應(yīng)較多。

3.3 不同ADR影響系統(tǒng)與ADR名稱的支持度/置信度分析

設(shè)置關(guān)聯(lián)分析的支持度≧10.75，置信度≧6.25。

如圖4所示中數(shù)據(jù)可見，發(fā)生皮膚及其附件損害ADR的女性占為52.75%，置信度為70.372%，男性占47.25%，置信度為69.87%；其中19歲-29歲女性患者置信度顯著高于其他ADR，說明19歲-29歲的女性患者較易發(fā)生皮膚及其附件損害的ADR。

3.4 ADR結(jié)果統(tǒng)計分析

由圖5中數(shù)據(jù)可見，頭孢曲松鈉的ADR結(jié)果中治愈例數(shù)共7209例，占71.17%；好轉(zhuǎn)例數(shù)共2898例，占28.61%，有后遺癥及死亡患者較少。

4.結(jié)論

將頭孢曲松鈉ADR分別與患者的年齡段、性別、影響系統(tǒng)進行關(guān)聯(lián)分析后，得出以下結(jié)論：(1)頭孢曲松鈉ADR主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，主要影響系統(tǒng)為皮膚及其附件損害和全身性損害。其中，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢。(2)頭孢曲松鈉的使用中，19歲-29歲的女性很可能發(fā)生皮疹不良反應(yīng)。

隨著藥品的大量使用，研究ADR與其他因素的相關(guān)性尤為重要。本文考慮性別、年齡、影響系統(tǒng)等因素對ADR的影響，以便在用藥時盡量避免ADR的發(fā)生。對樣本的研究表明，它們之間具有較為顯著的關(guān)系，為進一步分析ADR的發(fā)生規(guī)律，提供了借鑒。由于藥品自身的特點及患者個體的差異，本文研究受多方面因素的影響，還有待進一步的驗證。

圖5 ADR結(jié)果統(tǒng)計分析

[1]Jiawei Han and MichelineKanber. Data Mining Concepts and Techniques[J]. Morgan Kaufmann Publishers,Inc,2001:153-156.

[2]畢玉俠,吳春福,楊靜玉.美國食品與藥物管理局藥品不良反應(yīng)信號的定量評價方法概述及啟示[J].中國藥房,2010,21(18):1640-1642.

[3]李嬋娟.藥品不良反應(yīng)信號檢測方法理論及應(yīng)用研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué)博士論文,2008.

[4]Chen Wenge,DengJianxiong. A Study on Signal Detection and Automatic Warning Algorithm for Adverse Drug Reaction[J].International Conference on Computer Science and Software Engineering. 2008:202-205.

[5]Chanjuan Li,Jielai Xia,Jianxiong Deng,Jing Jang. A Comparison of Measures of Disproportionality for Signal Detection on Adverse Drug Reaction Spotaneous Reporting Databases of Guangdong Province in China[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety,2008.

[6]陳文戈,李嬋娟,江靜,鄧劍雄.基于BCPNN法的藥品不良反應(yīng)信號檢測與自動預(yù)警技術(shù)研究[J].計算機應(yīng)用研究,2009,26(4):1394-1397.

[7]吳嘉瑞,張冰.雙黃連注射劑不良反應(yīng)文獻的數(shù)據(jù)挖掘研究[J].藥物警戒,2008,5(3):139-143.

[8]王越,吳抒藝,徐厚明,余伯陽,肖詩鷹.中藥注射劑不良反應(yīng)報告和信號監(jiān)測分析[J].中國藥物警戒,2007,4(6):335-347.