抽動癥治療新進展

焦富勇等

[摘要]抽動癥是影響小兒正常學習、生活、社會交往等方面的一種慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，治療分兩大類，包括藥物治療和非藥物治療，目前以藥物治療為主。本研究綜合國內(nèi)外文獻對治療方法進行綜述。

[關(guān)鍵詞]抽動癥；兒童；神經(jīng)精神疾病；臨床治療；進展

[中圖分類號]R748 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2012）23-52-03

抽動癥（tourettesyndrome，TS）又稱妥瑞癥或“抽動-穢語綜合征”“發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙”，是一種以多發(fā)性不自主的抽動，語言或行為障礙為特征的綜合征。本癥通常在3～15歲發(fā)病，男較女多，比例為（3～4）：1。盡管有部分學者研究某些危險因素成為抽動癥的因素，但目前抽動癥的具體原因不明。臨床上，通常將其分為運動抽動、發(fā)聲抽動和感覺抽動三大類。運動抽動指頭面部、頸肩、軀干及四肢肌肉不自主、突發(fā)、快速收縮運動，表現(xiàn)出來就是眨眼、蹙額、厥嘴、縮鼻、伸舌、張口、搖頭、點頭、伸脖、聳肩、挺胸等動作。運動抽搐持續(xù)一定時間，通常2年以內(nèi)，會發(fā)展成為發(fā)聲抽動，最常見于喉部，也會出現(xiàn)舌肌及鼻部的抽動。同時，患者會出現(xiàn)情緒異常改變等表現(xiàn)，在學習能力方面有不同程度的下降。治療方面，目前以氟哌啶醇、利培酮、硫必利等經(jīng)典藥物為主要選擇[1]，除此之外，心理行為治療、腦部神刺激、中醫(yī)針灸等治療也得到廣泛關(guān)注。本研究就多發(fā)性抽動癥的治療進展進行闡述。

1藥物治療

1.1多巴胺受體阻滯劑

神經(jīng)解剖學與神經(jīng)影像學研究提示額皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)回路障礙，特別是多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及5-羥色胺系統(tǒng)功能異常在TS發(fā)病中起著重要作用。長期隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實經(jīng)典多巴胺（D2）受體阻滯劑氟派啶醇、匹莫齊特可顯著降低TS患兒抽搐發(fā)作頻率，應(yīng)用氟派啶醇2～20mg/d或匹莫齊特2～48mg/d治療有效率可高達80%[2]。但其不良反應(yīng)較大，如錐體外系反應(yīng)、嗜睡、認知遲鈍，很多患者因此中途停藥，目前臨床上一般采用小劑量長期療法，如氟派啶醇1～4mg/d，匹莫齊特2～8mg/d。

泰必利屬苯甲酰胺類衍生物，可選擇性阻滯基底神經(jīng)節(jié)多巴胺受體。國外雙盲、安慰劑對照研究顯示泰必利可有效治療運動障礙、抽動癥[3]；國內(nèi)鄭亞兵等對69例4～16歲TS患兒進行前瞻性研究，顯示與氟哌啶醇相比，泰必利治療兒童TS不良反應(yīng)少而輕，患者依從性較好，且療效無顯著差異，而吳北燕等則報道泰必利療效不及氟哌啶醇，其臨床療效尚需進一步觀察。

阿立哌唑系多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，屬新型非典型抗精神病藥物，與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體均有很高的親和力，故在TS的治療中占據(jù)著特殊重要的位置。有研究者對國內(nèi)195例5～17歲TS患兒進行前瞻性多中心對照研究顯示阿立哌唑（5～25mg/d）治療后12周TS患兒YGTSS（yaleglobalticseverityscale）評分顯著改善，其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均與泰必利（100～500mg/d）相似[6]。Murphy等對6例8～19歲TS合并OCD回顧性分析顯示阿立哌唑（5～20mg/d）治療12周后患兒YGTSS評分及C-YBOCS評分分別下降56%及71%，同時Winter等報道一女性TS合并OCD患者經(jīng)口服阿立哌唑（5～7.5mg/d）治療僅2周，其抽動及OCD癥狀顯著緩解。而Frolich等對7例難治性TS（其他抗精神藥物治療無效或不能耐受嚴重藥物不良反應(yīng)）研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑5～30mg/d治療8周可顯著緩解患兒運動抽動及發(fā)聲抽動發(fā)作，但對其合并的OCD和ADHD并未見明顯作用。文獻報道阿立哌唑常見的副作用有嗜睡、體重增加、靜坐不能、頭痛嘔吐，約20.7%～25.0%患者因不能耐受藥物而中止治療。阿立哌唑?qū)S合并OCD特別是難治性TS的臨床療效及藥物耐受性還有待深入探討。托吡酯作為新型抗癲癇藥物在治療多發(fā)性抽動癥發(fā)面也有新的進展。Jankovic等在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯治療中重度抽動癥是有效的，但托吡酯治療抽動癥原理尚不十分清晰。

1.2單胺能拮抗劑

選擇性單胺能拮抗劑如利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉哌酮也可有效治療TS。目前研究最廣泛的為利培酮，它可同時拮抗5-羥色胺能的5-HT2受體和多巴胺D2受體，大量研究顯示其可顯著減輕不同年齡TS患者抽動發(fā)作，療效類似甚至優(yōu)于氟派啶醇、匹莫齊特，特別是對于TS同時合并的焦慮、抑郁情緒、OCD[4-5]。隨機、雙盲、安慰劑對照研究和開放性實驗研究均表明齊拉哌酮可有效治療兒童及青少年TS，且無體重增加不良反應(yīng)。但值得注意的是，Scahill等報道1例TS患者于齊拉哌酮臨床試驗性治療過程中突然死亡，其安全性與耐受性還有待大樣本研究。臨床上應(yīng)用該藥須謹慎、嚴密觀察監(jiān)測患者有無不適反應(yīng)。

1.3左乙拉西坦

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。體外、體內(nèi)試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。一項前瞻性開放性研究顯示多發(fā)性抽動癥患兒在接受左乙拉西坦12周后，72%的患兒治療有效。但左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，而研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。

1.4去甲腎上腺素類藥物

多巴胺及5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)外，其他如膽堿能、去甲腎上腺素能、谷氨酸能、氨基丁酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失衡可能也參與TS的發(fā)病。有學者認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺減少、去甲腎上腺素增加可能與TS患者并發(fā)ADHD相關(guān)[7]，為去甲腎上腺素類藥物治療TS合并ADHD提供了理論依據(jù)?？蓸范ㄏ抵袠笑?腎上腺素能阻滯劑，劑型有口服片和經(jīng)皮貼片，可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素活性，自1980年即開始用于治療TS，然而其臨床療效目前仍存在爭議。阿托莫西汀系選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，多項隨機、雙盲、安慰劑對照研究已證實其治療兒童、青少年ADHD的有效性。SpencerTJ等[8]對117例7～17歲TS合并ADHD患兒進行前瞻性研究顯示阿托莫西汀可顯著改善患兒ADHD癥狀，降低其抽動發(fā)作。治療中可觀察到患兒出現(xiàn)脈搏加快、惡心、納差、體重減輕等不良反應(yīng)。而且有研究報道部分TS患兒應(yīng)用阿托莫西汀治療后出現(xiàn)抽動加重、疾病復發(fā)等現(xiàn)象。同時，筆者還應(yīng)注意阿托莫西汀療效研究的局限性，重癥TS患兒（嚴重的抽動或ADHD）因其相當高的中途停藥率，可能不會納入到雙盲、安慰劑對照試驗研究中[9]；而應(yīng)用其他藥物病情控制良好的TS合并ADHD患者可能僅在不能耐受現(xiàn)有治療時才會參與到此類研究中。阿托莫西汀作為臨床藥物治療兒童TS合并ADHD，其人群普遍安全性與有效性仍需大樣本對照探討。

2抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療

TS發(fā)病機理尚不明確，研究顯示免疫功能紊亂或炎癥反應(yīng)可能參與TS發(fā)病。有研究報道COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合抗生素可顯著改善TS患者抽動發(fā)作及行為障礙[10]；Zykov等對7例經(jīng)長期抗精神病藥無效TS患兒經(jīng)免疫調(diào)節(jié)（靜脈用丙種球蛋白）治療后患兒運動抽動、有聲抽動及行為障礙癥狀顯著改善，并維持緩解超過6個月。這些有意義但非常初步的結(jié)果還需深入對照研究。

3硫酸鎂與維生素B6

經(jīng)西班牙安達盧西亞政府委員會批準，西班牙兒科及醫(yī)學專家根據(jù)DSM-IV標準（307.23）及臨床數(shù)據(jù)和YGTSS（耶魯量表）對7～14歲的抽動患兒采用硫酸鎂0.5mg/（kg·d）和維生素B62mg/（kg·d）（口服）隨機安慰劑雙盲對照方法對硫酸鎂和維生素B6的有效性和安全性進行了研究，結(jié)果提示該新的治療方法可以改善和控制發(fā)作并且有助于減少副作用。

4心理行為治療

4.1習慣反轉(zhuǎn)訓練

習慣反轉(zhuǎn)訓練（habitreversaltraining）是目前研究最廣泛的行為治療方式，主要通過一系列方法如描述抽動反應(yīng)、檢測反應(yīng)、預(yù)警過程、情境覺知訓練來增強患兒抽動發(fā)作自我意識，進而學習利用某種競爭動作打斷或者抑制抽動發(fā)作。習慣反轉(zhuǎn)訓練可能還包括放松訓練、突變管理、一般訓練。大量研究表明習慣反轉(zhuǎn)訓練聯(lián)合或不聯(lián)合藥物治療均可有效緩解成人或兒童TS運動性抽動、發(fā)聲抽動發(fā)作[11-12]，但由于必須征得患兒家屬知情同意且尚缺乏經(jīng)專業(yè)培訓的理療師和足夠的保險責任范圍限制了其大規(guī)模推廣應(yīng)用。

4.2生物反饋

常用于多動癥、焦慮癥及抽動癥的治療。醫(yī)生在患兒頭部放置多個電極，記錄其腦部生物電的節(jié)律變化。與此同時，專門的電腦設(shè)備能夠?qū)⒛X電流節(jié)律變化信息轉(zhuǎn)換成卡通動畫，呈現(xiàn)在熒光屏上。當患兒的注意力集中，腦電波調(diào)整到比較好的狀態(tài)時，就會出現(xiàn)卡通人物投籃成功的動畫。用這種獎勵辦法，可使患兒直觀地感受自己的腦電流，體驗并記住“投籃成功”時自己的狀態(tài)，從而達到治療效果。

4.3飲食調(diào)整

加強營養(yǎng)，避免應(yīng)用含有食物添加劑、色素、咖啡因等食物，因此類食物可誘發(fā)或加重抽動癥狀。

5其他治療

針灸、免疫療法、腦深部電刺激、經(jīng)顱磁刺激和手術(shù)治療等方法被嘗試用于本病的治療。

多發(fā)性抽動癥是兒童時期常見的一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，約90%的患兒同時合并神經(jīng)精神障礙，其中最常見的為OCD和ADHD。盡管目前TS的發(fā)病機制尚不明確，其治療手段已趨于成熟。輕度的TS患兒可能只需心理行為干預(yù)即可，大量研究支持應(yīng)用習慣反轉(zhuǎn)訓練作為部分TS患兒的替代或輔助治療手段。但絕大多數(shù)的患兒仍需藥物治療以緩解其抽動及相關(guān)行為障礙。經(jīng)典的TS治療藥物有泰必利、氟派啶醇、匹莫齊特、利培酮、可樂定等，由于療效欠佳或嚴重不良反應(yīng)等因素，也逐步嘗試使用阿立哌唑、阿托莫西汀、免疫制劑等，并在部分研究中取得了顯著療效。但無論新舊藥物，都不可避免不良反應(yīng)的發(fā)生，這勢必影響到患兒的依從性，進而嚴重影響臨床療效，如何在增強臨床療效同時盡可能減少藥物嚴重不良反應(yīng)是目前研究的焦點。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學治療TS具有整體調(diào)節(jié)、安全有效、復發(fā)率等特點，優(yōu)勢不容忽視，但仍處于初步探索階段。目前應(yīng)更廣泛地進行大樣本、多中心、隨機、雙盲、對照研究，探索TS辨證論治規(guī)律，為TS治療策略提供堅實的科學依據(jù)。

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（收稿日期：2012-06-28）