96例顱內轉移癌的臨床特點與治療策略分析

劉 梁 戈 偉 唐 甜 丁萬軍 鄭永法

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集武漢大學人民醫(yī)院2009年10月～2011年11月經過病理診斷為顱內轉移癌患者96例，男性發(fā)病率略高于女性，分別有52例和44例，統(tǒng)計分析發(fā)生顱內轉移的年齡在41～70歲之間，平均年齡57.8歲。疾病進展到出現(xiàn)腦轉移癥狀，病程最短的只有5個月，最長20個月。另有7例發(fā)現(xiàn)時同時合并了多個臟器的轉移，基礎狀況差，無法判斷腦轉移時間和原發(fā)癌灶的部位，未納入研究（表1）。

表1 患者疾病進展到出現(xiàn)腦轉移時間情況（例，%）

1.2 臨床首發(fā)癥狀

顱內轉移癌發(fā)病輕重不一，急性起病多表現(xiàn)為為突然發(fā)作的癲癇間、腦卒中等；慢性進行性起病癥狀多為進行性加重的頭痛、精神障礙等（表2）。

1.3 影像學表現(xiàn)

本文研究中大部分顱內轉移癌是多發(fā)的，左右兩大腦半球顱內轉移灶數(shù)目與分布區(qū)域無明顯差異，在位于大腦的皮層的轉移灶多表現(xiàn)為結節(jié)性，主要以顳葉、枕葉為主要發(fā)生部位，小腦轉移病灶較少見；胃腸道部位腫瘤在顱骨的轉移灶集中見于顱頂和顱底。其中在腦膜上的轉移灶，多分布在硬腦膜的內面，在顱內轉移時間較長的患者中也見到此類現(xiàn)象（表3）。

表2 患者的首發(fā)癥狀與原發(fā)腫瘤的關系（例，%）

表3 本組病例顱內轉移灶部位與轉移數(shù)目情況（例，%）

1.4 病理類型

本組患者中89例原發(fā)部位腫塊均經細胞學或活體組織病理檢查，HE染色確診為惡性腫瘤（圖1），后出現(xiàn)明顯顱內壓增高癥狀，CT掃描呈高密度或混雜密度影像。其中有19例患者因轉移灶單一或較小行腫瘤切除術，對手術切除的病變及相關的組織進行全面的病理學檢查，結果回報示鏡下觀察到腫瘤組織周邊的分界不清楚，可見瘤細胞浸潤血管，沿間隙長入周圍已軟化的腦組織中，間質可見大量纖維化，血管周圍表現(xiàn)有瘤細胞殘存（表4）。另有7例患者因為發(fā)現(xiàn)時已有包括腦在內的多處器官轉移，家屬拒絕病檢未能明確原發(fā)部位。

圖1 1例典型鱗癌患者的免疫組化染色（×400倍）

1.5 治療及預后

本研究發(fā)生腦轉移后臨床緩解的患者6個月的生存率以及生活質量評價與處于進展的腫瘤患者差異有統(tǒng)計學意義，在得到較好控制的腫瘤患者中生活質量明顯提高。按照實體瘤的療效評價標準（RECIST）［1］評價近期客觀療效，包括CR，PR，SD，PD，客觀有效率（RR），疾病控制率（DCR）。本組中55例經過放化療的綜合治療，達到部分緩解及以上，單純放療和術后單純放療不理想的的20例患者，進展較快，另外16例患者療效評價為穩(wěn)定，疾病進展者多為未分化癌（表5、6）。

表4 患者顱內轉移性腫瘤的病理類型以及確診方式

表5 患者不同原發(fā)腫瘤類型與治療方式的選擇（例，%）

表6 患者不同治療方式與治療效果評價（例，%）

2 討 論

各部位的惡性腫瘤通過血液循環(huán)、腦脊液浸潤等方式轉移至顱內者稱為顱內轉移癌。在大規(guī)模的回顧性研究中肺癌、胃腸道癌、乳腺癌致死數(shù)和發(fā)生腦內轉移數(shù)最多。發(fā)生率上不如血供豐富的器官轉移多見，但因為對患者日常生存質量影響較為嚴重，致死率仍較高［2］。因此，提高對本病的認識，盡早確定顱內轉移癌的來源，對有效地處理患者具有重要的意義。

顱內轉移癌開始累及硬腦膜時，可能為局限性頭痛，隨著時間的延長，腦水腫加重，逐步表現(xiàn)為彌漫性頭痛［3］。通過對本組患者的觀察，體征晚于癥狀的出現(xiàn)，定位體征多數(shù)在顱高壓癥狀數(shù)周后被發(fā)現(xiàn)。精神方面的改變在早期較少見，主要見于腦皮質彌漫轉移者，表現(xiàn)為薩可夫綜合征等。

腦的任何部位都可以出現(xiàn)轉移癌病灶，研究發(fā)現(xiàn)在顱內主要通過動脈播散，特別是大腦中動脈在腦灰白質交界處突然變細，同時各分區(qū)的體積不同，致使幕上的顱內轉移癌遠遠多于幕下，與本組研究中轉移部位相似。顱內占位經MRI檢查能確切定位，并能分析瘤體與周圍組織的關系，增強后更加明顯，可見到瘤體內部不均勻密度分布，伴隨壞死液化改變，可能與腫瘤內部缺少血液供應，乏氧的環(huán)境有關系。腦實質占位的MRI典型表現(xiàn)為灰白質交界處可見占位，圖像上顯示的腫瘤周圍低密度區(qū)為腦水腫表現(xiàn)，周邊組織分界清楚，在T1W上信號強度較低，T2W則為高信號［4］。在腦膜上的轉移病灶周邊組織輕度的水腫，周圍腦實質軟化，依然能清楚觀察到基底池和腦室壁輪廓，與該區(qū)域受腫瘤細胞侵犯浸潤，血管通透性改變有一定關系。

腫瘤組織免疫組化染色顯示，肺腺癌患者高表達CK7，TTF，與研究中原發(fā)灶在肺的腺癌病例對照相符合，CK7、CK20、CEA強陽性多見于原發(fā)于食管，胃的轉移癌患者，而CD34、CD31的陽性表達幾乎在所有的腦轉移癌患者中見到陽性顯像，但是S100、NSE等神經組織標記染色陰性，可以利用轉移癌不聯(lián)合表達和原發(fā)于膠質瘤進行鑒別［5］。在剩余的乳腺癌轉移到顱內的病例中ER和PCDGF、CKH表達大多陽性，特別要強調的是，乳腺球蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的隱匿性微轉移灶的一種有價值的診斷標志物，我們的數(shù)據(jù)進一步證實，乳腺球蛋白是一種寶貴的起源乳腺癌轉移癌的診斷標志物［6，7］。

在治療方式的選擇方面對原發(fā)腫瘤得到控制，具有單發(fā)腦轉移瘤或位于可手術部位的多發(fā)腦轉移瘤可考慮手術或手術結合放療的綜合治療方式，即使是多發(fā)腦轉移瘤，手術全切亦可取得與單發(fā)腦轉移瘤相似的治療效果。本研究結果中聯(lián)合放療的手術和化療等方式均使得患者疾病控制率在80%左右，但我們要意識到這些治療仍然是一種延緩晚期腫瘤患者生存時間的姑息療法，由于原發(fā)腫瘤的腦轉移是一種晚期癥候，對于原發(fā)灶其他部位的轉移也要密切監(jiān)測，有文獻報道只有約8%腫瘤患者可獲得根治。大量的循證醫(yī)學依據(jù)發(fā)現(xiàn)常規(guī)放射治療目前最常使用的是全腦放療，但是由于腫瘤中心區(qū)域乏氧狀態(tài)明顯，對射線的敏感度下降，使用放療增效劑可增加缺氧細胞的含氧量，從而敏感性提高，達到較好的治療效果。我們發(fā)現(xiàn)術前患者全身狀況和神經功能狀態(tài)與轉移瘤預后有直接關系。許多回顧性研究也證明外科手術后聯(lián)合全腦放療，患者生存率明顯提高，與本研究結果一致。術后復發(fā)常見于病灶部分切除者，對少于4個轉移灶的患者，放射外科治療后結合全腦放療可顯著提高顱內病灶的控制率。另外作用于不同分子水平表皮生長因子受體抑制劑，血管內皮生長因子抑制劑，等分子靶向藥物需與經典化療藥物聯(lián)合使用，在顱內轉移瘤的治療中作用也凸顯出來，在本研究結果中也達到了較高的有效率，使得局部病灶得以控制。

與顱內轉移癌患者后續(xù)生存質量的相關因素較多，因轉移病灶引起的的腦疝和腦干受壓往往成為患者致命的原因，因此，注意是否同時合并其它部位轉移，潛伏期到發(fā)病間隔長短，是否選擇聯(lián)合治療，對于我們判斷預后起到重要的參考作用，有資料顯示肺癌腦轉移者在存活率方面遠遠低于相同臨床分期的其他惡性腫瘤長，其中的未分化癌和腺癌較鱗癌的預后更差，如果能及時綜合分析患者始發(fā)腦部癥狀體征，頭頸部影像表現(xiàn)，免疫組化染色鏡下特點等，找到顱內轉移癌的確切證據(jù)，可以幫助我們有效的進行治療與準確的判斷療效。

1 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criterian solid tumours：Revised RECIST guideline（version1.1）.European Journal of Cancer，2009，45（2）：228－247.

2 王忠誠.神經外科學.武漢：湖北科學技術出版社，1998：413.

3 趙有財，李南云，周曉軍，等.毛細胞型星形細胞瘤的臨床病理學觀察.中華病理學雜志，2008，37（9）：609－613.

4 莊 莉，畢 清，任宏軒.104例肺癌腦轉移臨床分析.實用腫瘤學雜志，2009，23（1）：18－21.

5 Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumors：revised RECIST guideline.Eur J Cancer，2009，45（2）：228－247.

6 陸 堅，孔樣軍，瞿 琴，等.肺癌腦轉移的優(yōu)化治療.臨床腫瘤學雜志，2008，13（11）：1022－1024.

7 張洪濤，王瑞芝，白彥靈，等.非小細胞肺癌靶區(qū)和肺劑量學研究.中華放射腫瘤學雜志，2005，14（2）：100.