小腦在肌張力障礙治療中的作用及小腦經(jīng)顱磁刺激調(diào)控的應(yīng)用

翁雅婧，吳 毅，劉 罡，程會(huì)蘭，謝鴻宇，田 閃

1 昆山市康復(fù)醫(yī)院，江蘇昆山 215300；

2 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海200040

1 肌張力障礙概述

肌張力障礙是一種特定類型的異常運(yùn)動(dòng)，其特征是由于持續(xù)或間歇的肌肉收縮而導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)、姿勢異常，或兩者兼具［1］?！凹埩φ系K”既可用于描述一種具有獨(dú)特表現(xiàn)的不自主運(yùn)動(dòng)，也可用于命名一種獨(dú)立的疾病或綜合征。肌張力障礙根據(jù)病因?qū)W和臨床特征2 條主線進(jìn)行分類［1］，根據(jù)病因可分為原發(fā)性、獲得性、特發(fā)性，根據(jù)臨床特征分類主要依據(jù)發(fā)病年齡、臨床癥狀及時(shí)間模式。不同類型的肌張力障礙可能涉及多條病理生理通路，調(diào)控可能涉及基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、小腦區(qū)等多個(gè)區(qū)域［2］。

2 肌張力障礙治療

由于肌張力障礙病因復(fù)雜，臨床尚無有效的病因?qū)W治療方法，目前主要采用對癥治療，包括心理和康復(fù)治療、口服藥物、肉毒毒素注射和腦深部刺激手術(shù)等綜合措施。

2.1 心理和康復(fù)治療

由于肌張力障礙障礙尚無有效的病因?qū)W治療方法，因此心理疏導(dǎo)尤為重要，避免患者過度緊張。同樣值得注意的是，肌張力障礙中有很高的精神共病率，包括抑郁、焦慮和社交退縮［3］。

2.2 口服藥物

2.2.1 抗膽堿能藥物 苯海索、苯扎托品等，這些藥物通過阻斷基底節(jié)區(qū)的毒蕈堿型乙酰膽堿受體而起作用。此類藥物典型的毒副作用包括記憶喪失、意識(shí)混亂、煩躁不安、抑郁、口干、便秘、尿潴留、視力模糊或窄角青光眼惡化。

2.2.2 γ-氨基丁酸（GABA）相關(guān)藥物 一種常用的藥物是苯二氮?類藥物，如阿普唑侖、氯硝西泮和地西泮，均通過激動(dòng)GABA-A 受體而起作用的，常見的毒副作用包括鎮(zhèn)靜、精神狀態(tài)和協(xié)調(diào)能力受損以及抑郁，同時(shí)也存在快速耐藥和依賴的風(fēng)險(xiǎn)［4］，因此應(yīng)避免突然停用或突然大幅減少劑量。巴氯芬是一種GABA-B受體激動(dòng)劑，也常用于肌張力障礙。

2.2.3 抗癲癇藥 包括苯妥英鈉、卡馬西平等，主要對發(fā)作性運(yùn)動(dòng)性肌張力障礙有效。

2.2.4 多巴胺能藥物 增強(qiáng)或抑制基底神經(jīng)節(jié)多巴胺能傳遞的藥物可能對肌張力障礙的特定人群非常有效。此類藥物不良反應(yīng)有急性張力失調(diào)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征和藥物誘導(dǎo)的帕金森綜合征。

2.2.5 肌松劑 這是一個(gè)廣泛的藥物類別，具有不同的作用機(jī)制，包括上述的巴氯芬和苯二氮?類藥物。但缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［5］。

2.3 肉毒素素注射

肉毒毒素來自細(xì)菌的肉毒梭菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素蛋白。這種細(xì)菌毒素會(huì)引起一種被稱為肉毒桿菌中毒的麻痹性疾病，因此局部肌肉注射可以抑制肌張力障礙時(shí)過度活躍的肌肉。肉毒素有A～G 7種不同的血清型，A 型和B 型的安全性和有效性已經(jīng)得到證實(shí)［6］，毒副作用包括疲勞、流感樣癥狀、口干、頭暈、注射部位皮疹、血腫以及局部疼痛等［7］。

2.4 手術(shù)治療

對于口服藥物和肉毒桿菌毒素?zé)o效的肌張力障礙患者，可選擇手術(shù)治療。主要包括腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）；外周去神經(jīng)支配；鞘內(nèi)注射巴氯芬。

DBS是治療原發(fā)性全身性和節(jié)段型肌張力障礙的有效選擇，目前公認(rèn)的肌張力障礙DBS 的靶點(diǎn)是內(nèi)部蒼白球（globu pallidus interna，GPi）［8］。DBS 的禁忌證包括存在精神疾病、認(rèn)知障礙、吞咽困難或可能不配合手術(shù)后設(shè)備編程和維護(hù)的患者。已知的手術(shù)并發(fā)癥包括術(shù)中出血或局部缺血、圍手術(shù)期感染、延長線移位或斷裂［9］。

對于口服藥物和肉毒桿菌毒素?zé)o效的頸肌張力障礙患者，可選擇外周去神經(jīng)支配治療。該手術(shù)涉及到特定肌肉的脊髓外神經(jīng)切斷，因此對于肌肉數(shù)量有限的患者（如純斜頸或純側(cè)彎）效果最好。毒副作用可能包括頸部孤立區(qū)域永久性軀體感覺喪失或感覺異常，瘢痕或肌肉萎縮，肌肉無力和吞咽困難。異常運(yùn)動(dòng)可能在數(shù)周或數(shù)年后再次出現(xiàn)［10］。

鞘內(nèi)巴氯芬泵（intrathecal baclofen therapy，ITB）用于治療全身性肌張力障礙，潛在的毒副作用包括嗜睡、頭部和軀干控制減弱以及便秘［11］。

3 肌張力障礙中小腦的作用研究

3.1 小腦和基底節(jié)核團(tuán)在運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)中聯(lián)系

哺乳動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)是神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)區(qū)域協(xié)調(diào)活動(dòng)的結(jié)果，最終匯聚在脊髓和腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元控制下的肌肉上。雖然所有這些系統(tǒng)都是相互聯(lián)系的，但神經(jīng)系統(tǒng)不同節(jié)點(diǎn)或解剖區(qū)域的異?？赡軐?dǎo)致不同的運(yùn)動(dòng)障礙，如肌張力障礙。以往觀點(diǎn)認(rèn)為肌張力障礙病因是基底神經(jīng)節(jié)區(qū)的一種功能紊亂，基底節(jié)區(qū)的損傷或藥物抑制均可以導(dǎo)致肌張力障礙，但最近的研究表明運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中的其他節(jié)點(diǎn)也可能導(dǎo)致肌張力障礙［12］。這些結(jié)果提示肌張力障礙可能是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中其他類型缺陷引起的猜測，它可能是由網(wǎng)絡(luò)中單個(gè)節(jié)點(diǎn)功能失常、多個(gè)節(jié)點(diǎn)同時(shí)功能失?；蚬?jié)點(diǎn)之間通信異常引起的。

最近小腦被認(rèn)為是與肌張力障礙有關(guān)的一個(gè)新節(jié)點(diǎn)。小腦和基底神經(jīng)節(jié)向大腦皮層的輸出通過單獨(dú)的丘腦核傳遞。HOSHI 利用狂犬病病毒的跨神經(jīng)元傳遞，發(fā)現(xiàn)了“小腦-丘腦-大腦皮層”的新通路，即小腦齒狀核投射纖維通過丘腦髓板內(nèi)側(cè)核團(tuán)到達(dá)紋狀體，然后到蒼白球外側(cè)部（external glo‐bus pallidus，GPe）。而丘腦底核投射纖維可以經(jīng)由腦干到達(dá)小腦皮質(zhì)，投射起源于齒狀核的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)區(qū)，并可能影響基底神經(jīng)節(jié)的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能。到達(dá)GPe的齒狀神經(jīng)元的數(shù)量與到達(dá)大腦皮層區(qū)域的齒狀神經(jīng)元的數(shù)量相當(dāng)［13］，這說明小腦和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)對于皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)的調(diào)控不能截然分開。

3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中小腦與肌張力障礙發(fā)生機(jī)制研究

由于人腦實(shí)驗(yàn)手段存在局限性，導(dǎo)致即使發(fā)現(xiàn)了患者神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域或核團(tuán)的異常，還是難以確定其和疾病發(fā)病的關(guān)系。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中更能獲取證據(jù)顯示小腦在肌張力發(fā)病中的作用［14］。目前研究肌張力障礙的模型常用Dyt1 基因敲除小鼠種系，或是藥物誘導(dǎo)的后天發(fā)病小鼠，如向小鼠小腦細(xì)胞注入AMPA受體激動(dòng)劑或Na+/K+離子泵抑制劑，從而誘發(fā)全身的肌張力障礙。已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示小腦至少通過3 個(gè)機(jī)制影響肌張力障礙的發(fā)?。盒∧X傳出信號(hào)模式異常；小腦和基底節(jié)核團(tuán)之間的聯(lián)系出現(xiàn)異常；小腦細(xì)胞形態(tài)或結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常［15］。

在正常小鼠中，局部注射海紅藻酸對小腦皮質(zhì)的藥理學(xué)興奮可引起軀干和四肢的肌張力異常姿勢。肌張力障礙的嚴(yán)重程度通常隨紅藻酸鹽劑量的增加而增加。相反，紅藻酸鹽誘導(dǎo)的肌張力障礙可被谷氨酸拮抗劑逆轉(zhuǎn)或減輕。此外，在缺乏浦肯野細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠中，注射紅藻酸誘導(dǎo)肌張力障礙程度顯著降低，從而表明小腦的主要輸出細(xì)胞在產(chǎn)生肌張力障礙運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮作用［16］。另一種肌張力障礙動(dòng)物模型是蹣跚鼠，由于遺傳缺陷影響鈣通道而表現(xiàn)出陣發(fā)性肌張力障礙。手術(shù)切除小腦可消除蹣跚小鼠模型中的肌張力障礙發(fā)作。通過遺傳條件操作來局部控制小腦功能障礙，觀察到小腦功能障礙的程度決定了異常運(yùn)動(dòng)的嚴(yán)重程度。整個(gè)小腦的功能障礙導(dǎo)致許多身體部位的異常姿勢，類似于全發(fā)性肌張力障礙，局部的小腦功能障礙區(qū)域產(chǎn)生孤立的身體部位的異常運(yùn)動(dòng)，類似于局灶性肌張力障礙［16］。

3.3 人類小腦與肌張力障礙發(fā)生機(jī)制研究

在患者中，醫(yī)學(xué)試驗(yàn)主要從臨床及病理觀察、神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)3 個(gè)方面探索小腦在肌張力障礙發(fā)病中的具體作用。

3.3.1 臨床及病理觀察 HAKKOTTAI 等［17］回顧了一系列頸椎節(jié)段性肌張力障礙患者，相當(dāng)比例的患者在神經(jīng)影像學(xué)上表現(xiàn)為小腦萎縮或其他異常，包括低級(jí)別腫瘤、小腦梗死囊腫、白質(zhì)高強(qiáng)度和異位。LE BER 等［18］描述了來自8 個(gè)家庭的12 例異常肌張力障礙患者，其特征為局灶性或多灶性肌張力障礙，伴有罕見的臨床小腦體征，但在大多數(shù)患者的神經(jīng)影像學(xué)上有明顯的小腦萎縮。

3.3.2 神經(jīng)生理學(xué)研究 經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic simulation，TMS）可用于刺激小腦系統(tǒng)，并在生理和病理?xiàng)l件下研究各種生理機(jī)制，包括小腦-丘腦-皮層通路的連通性測量和可塑性［19］。通過在對側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層M1 區(qū)進(jìn)行特定鎖時(shí)的TMS刺激，可以研究小腦與M1 區(qū)之間的連續(xù)性。利用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic simulation，rTMS）作用于小腦，可以誘導(dǎo)對側(cè)M1 區(qū)MEP 波幅的改變，而這種變化可能提示小腦-丘腦-皮層通路中神經(jīng)可塑性的改變，包括長時(shí)程增強(qiáng)和長時(shí)程抑制［19］。

3.3.3 神經(jīng)影像學(xué)研究 無論基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）和彌散成像（diffusion tensor image，DTI），還是基于功能的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）和正電子發(fā)射體層成像（positron emission to‐mography，PET），都多次報(bào)道了人類原發(fā)性肌張力障礙中小腦存在異常的證據(jù)［20］。

大腦內(nèi)部的結(jié)構(gòu)變化存在于感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的不同層次。利用結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像技術(shù)，如VBM 和DTI，觀察到原發(fā)性肌張力障礙患者感覺運(yùn)動(dòng)皮層、運(yùn)動(dòng)前皮層、頂葉皮層、基底節(jié)區(qū)、丘腦和小腦的灰質(zhì)增加或減少和白質(zhì)改變［21］。在局灶性肌張力障礙病例中，VBM 的研究顯示，上肢肌張力障礙頸部肌張力障礙和眼瞼痙攣患者小腦存在結(jié)構(gòu)灰質(zhì)異常［22］。在原發(fā)性全身性肌張力障礙病例中，DTI 已被用于研究通過分?jǐn)?shù)各向異性推導(dǎo)出的微觀結(jié)構(gòu)變化。通過功能磁共振成像顯示，肌張力障礙患者小腦區(qū)域活性異常［20］。GALLEA 等［23］報(bào)道在局灶性手肌張力障礙患者中，紋狀體-皮質(zhì)和小腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用減少，紋狀體和小腦之間的交流減少。PET顯像可以較為粗略地反應(yīng)局部腦組織代謝活躍程度。有研究發(fā)現(xiàn)通過PET 在DYT11 突變的肌張力障礙患者中發(fā)現(xiàn)了小腦區(qū)域代謝活性上升［20］。

4 小腦經(jīng)顱磁刺激調(diào)控在肌張力障礙患者中研究

4.1 經(jīng)顱磁刺激概論

TMS 是人類研究中應(yīng)用最廣泛的神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)之一。原理是利用強(qiáng)度不斷變化的磁場作用于中樞神經(jīng)，從而使得腦皮質(zhì)刺激區(qū)產(chǎn)生感應(yīng)電流。通過改變線圈放至的位置，線圈形狀、電流強(qiáng)度，可以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域造成一系列生理、生化反映［24］。rTMS是TMS的傳統(tǒng)刺激模式。低頻磁刺激（≤1 Hz）抑制刺激區(qū)大腦皮質(zhì)興奮性，高頻磁刺激（＞1 Hz）提高刺激區(qū)大腦皮質(zhì)興奮性［25］。θ 節(jié)律爆發(fā)刺激（theta burst stimulation，TBS）是一種新型的rTMS方式。間歇性TBS（intermittent TBS，iT‐BS）提高刺激區(qū)大腦皮質(zhì)興奮性，連續(xù)性TBS（con‐tinuous TBS，cTBS）抑制刺激區(qū)大腦皮質(zhì)興奮性［26］。

4.2 經(jīng)顱磁刺激與神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)

rTMS是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，它通過突觸強(qiáng)度的變化來改變皮質(zhì)興奮性，并在大腦中產(chǎn)生神經(jīng)可塑性［27］。神經(jīng)可塑性是指大腦適應(yīng)環(huán)境變化而進(jìn)行自我重組的能力，涉及一個(gè)復(fù)雜的多層次過程，包括分子、突觸、電生理和結(jié)構(gòu)組織［28］。自20世紀(jì)80 年代早期TMS 發(fā)展以來，rTMS 被廣泛用于研究大腦與行為的關(guān)系。還被用于誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)和功能神經(jīng)可塑性，作為抑郁癥、精神分裂癥、癡呆和中風(fēng)的潛在治療工具［29］。作為一種新的rTMS 方案，TBS在短時(shí)間內(nèi)（＜5 min）調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性。TBS 已被越來越多成功地用于探索人類皮層功能可塑性［30］。動(dòng)物研究表明，TBS 可以誘導(dǎo)即時(shí)和長期的功能和結(jié)構(gòu)可塑性［31］，TBS 調(diào)節(jié)GABA 合成酶、突觸前GA‐BA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和皮質(zhì)抑制中間神經(jīng)元。具體而言，cTBS 可減少鈣結(jié)合蛋白的中間神經(jīng)元的數(shù)量，iTBS則使之增長［32］。

4.3 肌張力障礙患者小腦的經(jīng)顱磁刺激研究

隨著小腦在肌張力障礙中的作用越來越受重視，針對小腦的TMS 治療也逐漸展開。臨床試驗(yàn)主要分為cTBS和iTBS 2種方案。

4.3.1 小腦-大腦抑制 IWATA 和UGAWA［33］在健康受試者研究中發(fā)現(xiàn)，TMS 先刺激一側(cè)小腦后部，5～7 ms刺激對側(cè)大腦皮層，對側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）所誘發(fā)的MEP 幅度會(huì)減少，這被稱為“小腦-大腦抑制”（cerebellar-brain-inhibition，CBI）。小腦TMS 可能會(huì)激活浦肯野細(xì)胞，從而抑制齒狀核，抑制興奮性的齒狀核-丘腦-皮質(zhì)通路。與健康志愿者相比，局灶性手肌張力障礙患者患側(cè)和健側(cè)CBI 均降低［34］。盡管只有患側(cè)有癥狀，但雙側(cè)CBI 均降低提示雙側(cè)小腦皮層和/或小腦傳出通路受累，這可能是疾病的一種內(nèi)表型。

4.3.2 小腦對M1 區(qū)可塑性調(diào)節(jié) 小腦對M1 區(qū)具有可塑性的調(diào)節(jié)，在健康受試者中，iTBS 對小腦皮層的興奮抑制了運(yùn)動(dòng)皮層隨后的聯(lián)合可塑性的發(fā)展，而連續(xù)的cTBS對小腦皮層的抑制則增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)皮層隨后的可塑性［35］。

成對TMS 技術(shù)以不同的刺激間隔作用在小腦，通過對側(cè)M1 上的刺激，可用于研究小腦M1 之間的連通性［36］。在小腦上施加1 Hz rTMS 對相互連接的運(yùn)動(dòng)區(qū)域具有調(diào)節(jié)作用并增加MEP 振幅，從而表明浦肯野向齒狀核的輸出減少，這反過來又會(huì)伴隨齒狀皮質(zhì)驅(qū)動(dòng)去抑制。與1 Hz rTMS 不同，小腦iTBS或cTBS的影響很可能作用于小腦皮層的表層（抑制浦肯野細(xì)胞活性）。因此，小腦iTBS 或cTBS 抑制或促進(jìn)浦肯野細(xì)胞（抑制性輸出）和齒狀丘腦皮質(zhì)通路［37］。

總的來說，對肌張力障礙患者的TMS 研究結(jié)果表明，小腦可能以各種方式影響不同形式的局灶性肌張力障礙患者的M1區(qū)。

KOCH 等［38］對20 例頸肌張力障礙患者進(jìn)行了時(shí)長2 周的小腦cTBS 治療，發(fā)現(xiàn)患者多倫多西部痙攣性斜頸評定量表評分得到改善，且改善程度和患者M(jìn)1 區(qū)可塑性恢復(fù)正常的程度相關(guān)。BRADNAM等［39］對16 例書寫障礙患者給予小腦cTBS 干預(yù)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)控制訓(xùn)練10 d 后發(fā)現(xiàn)患者癥狀評分、上肢運(yùn)動(dòng)控制能力等均得到明顯改善。BOLOGNA 等［40］研究發(fā)現(xiàn)小腦cTBS 干預(yù)能降低頸肌痙攣患者和健康人磁刺激對側(cè)M1 區(qū)皮質(zhì)興奮性，但是對手肌痙攣患者M(jìn)1 區(qū)皮質(zhì)興奮性無明顯影響，可能與支配手部的神經(jīng)更為豐富有關(guān)。

以上數(shù)據(jù)顯示小腦調(diào)節(jié)可能改善肌張力障礙癥狀，為這些患者的治療提出了一種可能的新方法。

5 總結(jié)與展望

肌張力障礙是一種特定類型的異常運(yùn)動(dòng)，其特征是由于持續(xù)或間歇的肌肉收縮而導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)、姿勢異常，或兩者兼具。由于肌張力障礙病因復(fù)雜，臨床尚無有效的病因?qū)W治療方法，目前主要采用對癥治療。包括心理和康復(fù)治療、口服藥物、肉毒毒素注射和腦深部刺激手術(shù)等綜合措施。

以往認(rèn)為肌張力障礙病因是基底神經(jīng)節(jié)區(qū)功能的一種功能紊亂，基底節(jié)區(qū)的損傷或藥物抑制均可以導(dǎo)致肌張力障礙，隨著“小腦-丘腦-大腦皮質(zhì)”環(huán)路的提出，發(fā)現(xiàn)小腦是與肌張力障礙有關(guān)的一個(gè)新的節(jié)點(diǎn)。小腦及其所在的運(yùn)動(dòng)控制環(huán)路在肌張力障礙發(fā)病過程中扮演著重要角色，但其機(jī)制復(fù)雜，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探明。

人類大腦存在“小腦-大腦抑制”（CBI）現(xiàn)象，TMS可以通過調(diào)節(jié)CBI來改善癥狀。iTBS對小腦皮層的興奮抑制了運(yùn)動(dòng)皮層隨后的聯(lián)合可塑性的發(fā)展，而cTBS對小腦皮層的抑制則增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)皮層隨后的可塑性。小腦cTBS 干預(yù)并不能使所有類型的肌張力障礙患者肌張力得到改善，但為這些患者的治療提出了一種可能的新方法，今后繼續(xù)探索小腦在肌張力障礙中的作用至關(guān)重要。