胃酸分泌的調節(jié)

吳 靜 綜述 李學良 審校

南京醫(yī)科大學第一附屬人民醫(yī)院消化科（210029）

一、胃酸分泌

胃酸是消化、吸收不可或缺的因子，生物體可根據自身需要分泌胃酸?；A胃酸分泌是生長抑素長期抑制壁細胞、腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cell,ECL）和G細胞的結果。胃酸分泌包括三個階段，即腦期、胃期和腸期。腦期即進食準備（食物刺激嗅覺、味覺、視覺）刺激中樞神經，通過迷走神經傳出支節(jié)前神經元與腸神經節(jié)后神經元形成突觸聯系，以此刺激腸神經元釋放神經遞質，通過將信號傳遞至胃黏膜，刺激相關細胞，以此調節(jié)胃酸分泌；胃期，即受食物膨脹和胃腔內營養(yǎng)物質的刺激，經以下途徑分泌胃酸：①胃體和胃竇部擴張感受器刺激迷走神經；②胃腔內氨基酸、鈣離子等刺激鈣離子敏感受體（calcium-sensing receptor,CaR）[1]；③食物對胃酸起緩沖作用，升高胃內pH，以此刺激胃酸分泌。腸期，當胃內容物到達十二指腸時，即為腸期的開始，可在腸腔脂肪的刺激下，通過釋放膽囊收縮素（cholecystokinin,CCK）、促胰液素（secretin）、胰高血糖素樣肽 1（glucogon like peptide-1,GLP-1）等腸抑胃素，刺激胃竇部D細胞分泌生長抑素，從而抑制胃酸分泌。

人體可通過上述三個重要的生理過程調節(jié)胃酸分泌，每個時期又可通過不同的受體和信號通路促進或抑制胃酸分泌。

二、組胺激活途徑

組胺（histamine）由 L-組氨酸在組氨脫羧酶（histidine decarboxylase,HDC）的作用下形成，由ECL細胞分泌，可促進胃酸分泌。胃泌素或垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase activating peptide,PACAP）可刺激 ECL細胞分泌組胺。組胺可經旁分泌途徑與壁細胞底膜H2受體結合；亦有研究[2]發(fā)現，ECL細胞可通過神經纖維樣延伸結構與壁細胞直接接觸，由前者分泌的組胺可經神經內分泌機制參與壁細胞的泌酸過程。H2受體通過與Gs/Gq蛋白耦聯，激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase,AC），致壁細胞內第二信使cAMP濃度升高（見圖1），激活蛋白激酶A（PKA），活化的PKA可致下游效應器磷酸化反應[3]，最終使壁細胞膜、骨架重新排列，為胃酸分泌作好準備。磷酸化反應相關下游效應器包括：①Ezrin（分子質量為 80 kDa，1 Da=0.9921 u），屬細胞骨架蛋白，可對壁細胞頂膜起重塑作用。Ezrin磷酸化位點突變（Thr567）可影響壁細胞的極化和含H+-K+-ATP酶的管狀囊泡的重新生成[4]；Ezrin減少可致管狀囊泡向壁細胞頂膜融合受阻，胃酸分泌減少[5]；②Lasp-1（分子質量為40 kDa），是一種F-actin結合蛋白，組胺升高壁細胞內cAMP可致Lasp-1磷酸化，此過程與胃酸分泌相關。Lasp-1基因敲除小鼠基礎胃酸分泌不受影響，但由組胺刺激的胃酸分泌明顯增加，提示其具有負性調節(jié)胃酸分泌的作用[6]。

其中，細胞內cAMP水平受以下因素調節(jié)：①磷酸二酯酶，可水解cAMP為非活性狀態(tài)[7]；②三磷酸肌醇激酶（PI3K），可激活PKB/Akt，抑制cAMP形成[8]。

胃泌素、PACAP、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）、ghrelin等均可刺激組胺分泌；生長抑素、降鈣素基因相關肽（CGRP）、前列腺素、PYY、甘丙肽（galanin）等可抑制組胺分泌[9]。

三、膽堿能物質途徑

乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）可直接作用于腸神經（enteric nervous system,ENS）節(jié)后纖維，刺激壁細胞分泌胃酸。Ach受體分為煙堿型受體（nicotinic acetylcholine receptor,nAChRs）和毒蕈堿型受體（muscarinic acetylcholine receptors,mAChRs），Ach主要通過結合mAChRs，調控胃酸分泌。

目前認為mAChRs包括五種亞型（M1～M5），上述受體亞型存在于包括胃腸道在內的多種外周臟器中，參與調節(jié)相關臟器的自主功能。其中M3受體位于壁細胞，由其介導的信號通路在調控胃酸分泌方面具有重要作用。研究[10]發(fā)現，M3受體基因敲除小鼠的胃酸分泌減少，有活性的壁細胞比例下降，可致高胃泌素血癥；卡巴膽堿、組胺、胃泌素刺激所致小鼠胃酸分泌受抑，但卡巴膽堿刺激下約30%的胃酸分泌作用仍保留，但可被哌侖西平（M1受體阻斷劑）或法莫替?。℉2受體阻滯劑）所阻斷，由此提示M3受體在調節(jié)基礎胃酸分泌中發(fā)揮重要作用，而M1受體亦可能參與其此過程。但Aihara等[11]的另一項研究發(fā)現，卡巴膽堿可能通過M3和M5受體而非M1受體調節(jié)胃酸分泌。

Ach的作用包括：①結合壁細胞M3受體，直接刺激胃酸分泌，此效應與胞內Ca2+濃度升高有關；②刺激G細胞分泌胃泌素，后者通過刺激ECL細胞釋放組胺，直接或間接刺激胃酸分泌；③結合D細胞M2、M4受體，抑制生長抑素的分泌，間接增加胃酸分泌。其中，Ach可結合壁細胞M3受體，通過Gq蛋白升高胞內Ca2+濃度（見圖1），此過程與三磷酸肌醇（IP3）相關[12]。 Ochi等[13]發(fā)現，膽堿能物質、胃泌素可分別結合壁細胞M3受體和CCK2受體，通過cAMP介導的信號通路調節(jié)胃酸分泌，此過程依賴胞外Ca2+濃度。

四、胃泌素途徑

胃泌素是進食刺激胃酸分泌的主要物質之一，主要由胃竇部G細胞分泌。胃泌素和CCK含相同的羧基末端五肽序列，其受體包括CCK1受體和CCK2受體。其中CCK1受體特異性結合CCK，CCK2受體與CCK和胃泌素的親和力均較高。CCK2受體位于壁細胞和ECL細胞。胃泌素在結合壁細胞CCK2受體后，其信號通路亦與膽堿能物質類似，可通過增加壁細胞內Ca2+濃度，由此調節(jié)胃酸分泌（見圖1）[14]；胃泌素基因敲除小鼠中的研究[15]發(fā)現，胃酸分泌減少，壁細胞內Ezrin蛋白含量減少、分布異常，組胺、胃泌素和膽堿能物質不能刺激此類小鼠分泌胃酸。但Ezrin蛋白異常是否足以減少胃酸分泌，還有待進一步實驗證實。胃泌素與ECL細胞CCK2受體結合，可促進其分泌組胺，由此促進胃酸分泌，是胃泌素刺激胃酸分泌的主要方式[14]。

Ach、胃泌素釋放肽（GRP）、secretin、2/3-腎上腺素能激動劑、Ca2+、芳香族氨基酸、酒精性飲料等均可刺激胃泌素釋放；生長抑素、galanin、腺嘌呤等可抑制胃泌素釋放。

五、生長抑素途徑

D細胞分泌的生長抑素是抑制胃酸分泌的主要物質，可作用于壁細胞2型生長抑素受體（somatostatin receptor-2,SSTR-2）[9]。CCK或血管活性腸肽（VIP）可激活D細胞，釋放生長抑素。SSTR-2可與壁細胞、ECL細胞的Gi蛋白偶聯，由此抑制與CCK2受體或M3受體偶聯的Gq蛋白，抑制磷脂酶C活化，抑制胞內Ca2+釋放，由此減少胃酸分泌[16]（見圖1）。D細胞可通過緊密接觸長期抑制壁細胞分泌胃酸、抑制ECL細胞分泌組胺、抑制G細胞分泌胃泌素[17]。但膽堿能神經元亦可通過D細胞M2、M3受體消除這種抑制作用，這是刺激胃酸分泌的重要生理機制。

研究發(fā)現，ECL細胞膜甘丙肽1型受體（galanin receptor type 1,GalR1）可通過與其偶聯的Gi蛋白抑制CCK2受體（見圖1）。SSTR-2基因敲除小鼠的ECL細胞膜GalR1含量上升，外源性甘丙肽可明顯抑制胃酸分泌，提示甘丙肽是抑制胃酸分泌的代償機制之一[9]。另有研究[18]發(fā)現，腺苷酸及其類似物可通過減少胃酸分泌，抑制應激誘導的胃潰瘍的形成。特定腺苷酸受體基因敲除小鼠的研究發(fā)現，腺苷酸可通過濃度依賴性方式雙相調節(jié)生長抑素的釋放。高濃度腺苷酸可刺激D細胞分泌生長抑素，低濃度腺苷酸則抑制生長抑素的釋放。

胃泌素、GRP、VIP、PACAP、2/3-腎上腺素能激動劑、促胰液素、心房鈉尿肽（artrial natriuretic polypeptide,ANP）、腎上腺髓質激素、amylin、腺嘌呤、CGRP、Ach、干擾素等可抑制生長抑素分泌。胃酸分泌增多可刺激生長抑素的分泌。

六、鈣離子敏感受體（CaR）

CaR是G蛋白耦聯受體家族C（C family of G proteincoupled receptors,GPCR）成員之一，可維持細胞外Ca2+穩(wěn)定。目前認為CaR是一種多通道感受器，多價陽離子、多胺類物質、L-氨基酸、pH 值、Ca2+、Mg2+等可調節(jié)其活性[1]。 胃黏膜 CaR主要表達于壁細胞基底膜、黏液細胞、G細胞和D細胞[19]。Feng等[20]認為，胃幽門腺G細胞CaR可感受胃腔各種營養(yǎng)物質的變化，進而作為一種生理性多通道感受器刺激胃泌素分泌、維持G細胞數量的恒定，由此提示CaR在胃期胃酸分泌的調控中發(fā)揮重要作用。

七、迷走神經-腸神經節(jié)后神經纖維

胃組織神經系統包括腸神經系統（ENS）、迷走神經傳入和傳出神經元。迷走傳出神經纖維為節(jié)前神經元，不直接分布于壁細胞或神經內分泌細胞，而是與ENS節(jié)后神經元形成突觸連接。ENS節(jié)后神經元可分泌多種神經遞質，包括Ach、GRP、VIP、PACAP、一氧化氮（NO）和 P 物質[21]，以此刺激G細胞分泌胃泌素、ECL細胞分泌組胺、D細胞分泌生長抑素、EC細胞分泌ANP，直接或間接調節(jié)胃酸分泌。

八、局部釋放的細胞因子

1.表皮生長因子（epidermal growth factor,EGF）/轉化生長因子：EGF可維持胃黏膜完整，抑制壁細胞分泌胃酸，促進黏膜細胞DNA、RNA和蛋白合成等，亦可通過結合胃腸黏膜細胞特異性表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）發(fā)揮作用。EGFR是一種單跨膜受體酪氨酸激酶，可與配體結合誘導受體二聚化，進而磷酸化激活EGFR上多個羧基末端酪氨酸激酶，由此激活下游信號通路[22]。研究[23]示，大鼠活體實驗中抑制EFGR可增強由組胺刺激的胃酸分泌，推測EGF可通過多種信號轉導通路調節(jié)胃酸分泌，但其具體機制尚待進一步研究。

轉化生長因子（transforming growth factor,TGF）-α是EGF的同源多肽，存在于多種生物體壁細胞和上皮細胞內，其與EGFR結合可通過旁分泌或近分泌調節(jié)胃酸分泌[24]。短期予TGF-α、EGF可抑制組胺刺激的胃酸分泌。但長期EGF刺激可增強組胺刺激的胃酸分泌，推測與ERKs信號通路有關[24]。此外，Bastaki等[25]發(fā)現，TGF-α非腸道給藥方式可抑制dimaprit（H2受體激動劑）和五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，提示TGF-α可能通過影響cAMP和PKC調控的胞內第二信使系統，以此抑制胃酸分泌。而EGF可能僅通過影響cAMP信號通路，抑制胃酸分泌。

2.前列腺素類（prostaglandins,PGs）：胃的諸多生理過程需PGs的參與，包括胃酸分泌、黏液產生和胃黏膜血流量的調節(jié)，因此是保護胃黏膜的重要物質。花生四烯酸可在磷脂酶A2和環(huán)氧合酶同工酶的作用下生成PGs。環(huán)氧合酶是合成PGs的關鍵酶，包括環(huán)氧合酶1（cycloxygenase1,COX1）和COX2兩種同工酶。COX1可在正常胃黏膜組織中持續(xù)表達，由此生成的PGs可維持重要的生理功能。COX2由各種前炎癥因子誘導產生，可在炎癥部位促進病理性PGs的生成[26]。

前列腺素（PG）E2對胃酸分泌具有雙重調節(jié)作用，其可通過EP3受體抑制胃酸分泌，通過EP4受體促進胃酸分泌。抑制胃酸分泌的作用可能通過直接抑制壁細胞和ECL細胞實現，而促進胃酸分泌可能通過促進ECL細胞釋放組胺實現[27]。

九、其他

胃酸分泌需要消耗大量能量，因此壁細胞內含大量線粒體，用以保證胃酸分泌的能量供應。研究[28]發(fā)現，AMPK可下調關鍵酶的活性，降低能量消耗，致AMP/ATP比值升高，以此激活AMPK，降低H+-K+-ATPase活性，以此減少胃酸分泌。此外，AMPK亦可通過抑制壁細胞頂膜氯離子通道，即囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrance regulator,CFTR），抑制胃酸分泌。但AMPK調節(jié)細胞H+-K+-ATPase活性的確切機制尚不清楚。

綜上所述，胃酸是胃內消化吸收過程中的重要因子，亦是部分上消化道疾病的重要病因，對胃酸分泌調節(jié)過程的深入了解，可有助于預防和治療上消化道酸相關性疾病。

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