狼瘡性腎炎患者并發(fā)感染的臨床分析

魏桂玲 劉志紅 章海濤 劉正釗 陳櫻花 位紅蘭 胡偉新

狼瘡性腎炎(LN)需要多種免疫抑制藥物治療，臨床研究證明感染是導(dǎo)致LN患者死亡或治療失敗的主要原因［1－7］。近年來，雖然新型免疫抑制藥物的應(yīng)用提高了LN的緩解率，但大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)感染是其最常見的并發(fā)癥。因此，如何有效降低LN患者合并感染的發(fā)生率仍是臨床難題。文獻(xiàn)關(guān)于LN合并感染的發(fā)生率報道不一，且局限于臨床試驗中觀察的結(jié)果，樣本量少，對臨床實踐中感染的發(fā)生率及流行病學(xué)特征缺乏大樣本研究。為此，本研究回顧性分析LN患者合并感染的發(fā)生規(guī)律及臨床特征。

對象和方法

對象 2005年1月至2009年6月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所確診的699例LN患者，其中男性92例，女性607例，年齡6～67歲(平均28.4±11.1歲)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病程30.7±43.4月，LN病程14.3±28.4月。均滿足以下條件:(1)符合1997年修訂的美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA)關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，有腎損害的臨床表現(xiàn)(如蛋白尿、血尿或伴有腎功能不全);(2)為初治病例，或因病情復(fù)發(fā)重新開始誘導(dǎo)治療者;(3)有完整的臨床、腎活檢病理及實驗室檢查記錄。

臨床指標(biāo) SLE病程指首次出現(xiàn)SLE癥狀至腎活檢時的病程;LN病程指首次出現(xiàn)腎炎臨床表現(xiàn)至腎活檢時的病程;隨訪基線指腎活檢日期;隨訪月指感染發(fā)生日期距腎活檢日期的時間;誘導(dǎo)期指初始治療6月內(nèi)，主要針對活動性病變，迅速控制免疫性炎癥及臨床癥狀;維持期為病情緩解后的維持治療，重在防止復(fù)發(fā)，減輕組織損傷及隨后的慢性纖維化病變。

腎臟病理 包括光鏡、免疫組化、電鏡檢查。腎組織病理分型參照2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)有關(guān)LN病理分型方案［9］。

治療方案 增生性LN(包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅳ+Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ型)初期治療方案采用激素聯(lián)合間斷環(huán)磷酰胺(Ⅳ－CTX)靜脈沖擊、霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(FK506)或多靶點(MT)治療［10］;Ⅱ型采用激素或激素聯(lián)合雷公藤多苷(TW)、硫唑嘌呤(Aza)、來氟米特(LEF);Ⅴ型采用激素聯(lián)合TW或FK506。維持期方案為激素聯(lián)合Aza、MMF、TW或LEF等。

感染 定義:參照2009年美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國家衛(wèi)生研究院和國家癌癥研究所共同頒布的常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)40版，依據(jù)臨床癥狀、體征、實驗室和微生物學(xué)檢查綜合判斷且與治療相關(guān)。感染嚴(yán)重程度包括輕度(癥狀輕微，無需抗生素治療)、中度(局限，需局部治療)、重度(需靜脈注射抗生素、抗真菌或抗病毒藥物;放射介入治療或手術(shù)治療)、危及生命(如膿毒性休克、低血壓、酸中毒及壞死等)和死亡。本研究僅收錄中度以上感染。

病原體判斷:(1)依據(jù)臨床表現(xiàn)(如單純皰疹、帶狀皰疹)。(2)體液培養(yǎng):血液、尿液(包括中段尿、膀胱穿刺尿)、咽拭子、痰、糞、腦脊液、胸腔積液、腹水、皮膚及外陰分泌物等細(xì)菌與真菌的鏡檢和培養(yǎng)。(3)輔助檢查:相關(guān)部位的X線、B超及CT等。(4)特殊檢查:如結(jié)核菌純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗和抗結(jié)核治療的反應(yīng)，巨細(xì)胞病毒(CMV)DNA的PCR檢查等。

統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示;計量資料以百分率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗;P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

感染發(fā)生率 699例LN患者隨訪2～84月(45.9±16.9月)，有191例患者共發(fā)生225例次感染(其中30例感染2次，2例感染3次)，感染發(fā)生率為27.3%(191/699)，感染例次率為32.2%(225/699)。不同誘導(dǎo)治療方案感染發(fā)生率見表1，感染組以MMF及FK506多見，其次為MT及CTX;Ⅴ+Ⅲ、Ⅳ+Ⅴ、Ⅲ和Ⅳ型感染發(fā)生率高于Ⅱ型和Ⅴ型(表2)。

表1 不同誘導(dǎo)方案狼瘡性腎炎患者感染的發(fā)生率

表2 不同病理類型狼瘡性腎炎患者的感染發(fā)生率

感染發(fā)生時間 225次感染發(fā)生時間分布見圖1，在治療6月內(nèi)發(fā)生124例次(55.1%)，平均發(fā)生時間為2.6±1.6月;其中93例次(41.3%)發(fā)生于治療3月內(nèi)。治療6月后發(fā)生101例次(44.9%)，平均發(fā)生時間 24.3±16.6月;其中 46例次(20.4%)發(fā)生于治療后隨訪10～24月。

圖1 狼瘡性腎炎患者不同隨訪時間感染分布情況

感染部位 感染最常見部位為皮膚軟組織(41.8%)、肺(25.3%)和泌尿系統(tǒng)(22.2%)，其他為消化系統(tǒng)(5.8%)、生殖系統(tǒng)(3.6%)，骨髓炎、滑膜炎、關(guān)節(jié)結(jié)核各1例。誘導(dǎo)期與維持期感染部位不同(P＜0.01)，誘導(dǎo)期皮膚軟組織感染最高，其次為肺部感染;維持期泌尿系統(tǒng)感染最高，其次為皮膚軟組織感染(表3)。

表3 狼瘡性腎炎患者不同治療時期感染部位的比較

病原體 225例次感染病原體以細(xì)菌最多見(表4)，其中36例次(29.5%)細(xì)菌感染經(jīng)病原學(xué)檢查確定，以大腸埃希菌最多見，主要發(fā)生于泌尿系統(tǒng)(表5)，其余86例次依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學(xué)檢查等綜合判斷。病毒感染占39.6%，以帶狀皰疹病毒感染最多見(76例，占病毒感染的85.4%)，平均發(fā)生時間為8.3±12.7月。其次為CMV感染(9例，占病毒感染的10.1%)，發(fā)生于治療1～5月(平均2.4±1.2月);單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒占病毒感染的4.5%。9例(4%)深部真菌感染(白假絲酵母菌3例、煙曲霉3例、霉菌2例，隱球菌1例)，其中8例發(fā)生于初始治療的0.5～5月(平均2.4±1.6月)。誘導(dǎo)期及維持期感染病原體種類存在差異(P＜0.01)，誘導(dǎo)期病毒和深部真菌感染比例均高于維持期，而維持期細(xì)菌感染比例高于誘導(dǎo)期(表4)。

表4 狼瘡性腎炎患者不同治療時期感染病原體的比較

表5 狼瘡性腎炎患者細(xì)菌感染病原體種類

治療及預(yù)后 225例次感染依據(jù)感染類型、病原學(xué)檢查及藥敏試驗結(jié)果均口服或靜脈注射抗生素治療。其中147例于門診治療，78例住院治療(包括56例肺部感染，12例皮膚軟組織感染，4例泌尿系統(tǒng)感染，4例消化系統(tǒng)感染，1例骨髓炎和1例關(guān)節(jié)結(jié)核)。4例(2.1%)死亡患者均為肺部感染，其余患者均治愈。

討 論

LN患者由于淋巴細(xì)胞減少、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能異常，且合并大量蛋白尿、低蛋白血癥、低補(bǔ)體癥、貧血及腎功能不全等因素，導(dǎo)致其感染比例增加;同時，由于治療初期大劑量糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物的應(yīng)用及病情緩解后免疫抑制劑的長期維持，條件致病菌感染發(fā)生進(jìn)一步增加。因此，如何控制LN病情活動，既能減少復(fù)發(fā)，又能降低感染并發(fā)癥發(fā)生成為臨床亟待解決的問題。

LN合并感染發(fā)生率為17% ～45%，是LN患者死亡 的 主 要 原 因［6，7，11－13］。Laoprasopwattana 等［14］隨訪84例靜脈CTX治療的LN患者，感染發(fā)生率為36.9%。Cross等［15］發(fā)現(xiàn)MMF誘導(dǎo)治療的24例重癥LN，感染發(fā)生率為37.5%。Mork等［16］報道66%SLE患者死于感染。既往國內(nèi)外針對LN合并感染的研究往往局限于特定群體(例如住院患者或需要特殊免疫抑制劑治療的患者)或隨訪時間短，難以對感染發(fā)生規(guī)律，尤其不同治療時期感染發(fā)生率、病原體特征作出全面的研究。臨床試驗觀察的患者，由于入組病例嚴(yán)格限制，觀察例數(shù)有限，高危者可能排除在外，加上治療方案嚴(yán)格、隨訪正規(guī)，與臨床實踐中的感染情況往往存在偏差。

本研究對699例LN患者隨訪長達(dá)45.9±16.9月，LN合并感染總體發(fā)生率為27.3%，且各種類型和治療方案均可并發(fā)感染。Ⅱ型和Ⅴ型感染發(fā)生率略低，Ⅳ型為29.1%，其余病理類型感染發(fā)生率均＞30%。單用 MMF(35.1%)或 FK506(32.4%)誘導(dǎo)治療的患者其感染發(fā)生率高于MT組(29.2%)，CTX組感染發(fā)生率為23.8%，低于國外文獻(xiàn)報道［14－16］，其后因可能與感染者病理類型以Ⅳ +Ⅴ、Ⅳ型為主且多以MT及MMF誘導(dǎo)有關(guān)。4例LN患者因感染病情加重導(dǎo)致死亡，死亡率為1.8%，低于文獻(xiàn)報道［1］。本研究發(fā)現(xiàn)LN并發(fā)感染合并癥主要發(fā)生于初始治療前3月及12～18月，這對臨床預(yù)防感染發(fā)生具有重要提示作用。治療初期感染的高發(fā)生率可能主要與患者治療初期常存在營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、低補(bǔ)體癥、CD4下降、大劑量激素及細(xì)胞毒藥物等因素相關(guān)［6－7，11，17］。因此，誘導(dǎo)期(尤其初始治療3月內(nèi))必須嚴(yán)格掌握激素與免疫抑制劑的適應(yīng)證和劑量，定期監(jiān)測患者免疫功能。在隨訪10～24月期間43例LN患者發(fā)生感染46例次，其中因病情復(fù)發(fā)者16例(37.2%)，腎臟病部分緩解及無效者11例(25.6%)。因此，此時期感染可能與病情復(fù)發(fā)或持續(xù)不緩解加大免疫抑制藥物有關(guān)。

文獻(xiàn)報道，肺、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織是SLE患者感染的主要部位［3，17］;病原體則以細(xì)菌最常見［5，6，18］，其次為病毒。本研究亦發(fā)現(xiàn) LN 并發(fā)感染以皮膚軟組織(41.8%)最常見，其次為肺和泌尿系統(tǒng);最常見的病原微生物為細(xì)菌和病毒。但是，本研究發(fā)現(xiàn)不同治療時期感染發(fā)生部位及病原體種類存在差異性。誘導(dǎo)期皮膚軟組織感染最常見，其次為肺部感染;病原體以病毒為主。皮膚軟組織以帶狀皰疹病毒感染(81.0%)為主，其次為細(xì)菌(14.9%)。文獻(xiàn)報道以金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌最常見［17］，本文3例皮膚軟組織感染為金黃色葡萄球菌，有1例從受損的皮膚進(jìn)入體內(nèi)，引起膿毒血癥。SLE合并肺部感染的發(fā)生率為21% ～25%，以肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌、假單胞菌屬等常見［2］。本文發(fā)現(xiàn)25.3%的LN患者并發(fā)肺部感染，誘導(dǎo)期肺部感染發(fā)生率雖然低于皮膚感染，但病情較皮膚感染嚴(yán)重，40例(32.2%)患者進(jìn)展至重癥感染，需呼吸機(jī)輔助呼吸10例。感染病原體以細(xì)菌多見(71.9%)，包括結(jié)核分支桿菌、溶血葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌等。

LN維持期感染發(fā)生率較誘導(dǎo)期無減低，但嚴(yán)重程度下降:(1)維持期泌尿系統(tǒng)感染比例增加，以育齡期女性為主，免疫抑制劑的長期使用及女性尿道的自身特點，維持期治療易導(dǎo)致尿路感染。包括上尿路感染(主要是急性腎盂腎炎)和下尿路感染(主要是膀胱炎)，臨床以尿路刺激征為主，可伴全身癥狀(發(fā)熱、寒戰(zhàn)等);感染病原體主要為革蘭陰性桿菌(包括大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌等)?；颊邞?yīng)注意清潔衛(wèi)生，病情允許情況下適當(dāng)多飲水，預(yù)防泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生。(2)嚴(yán)重肺部感染比例顯著下降，維持期無一例發(fā)生危及生命的CMV和深部真菌感染。(3)病毒、深部真菌感染比例下降，而細(xì)菌感染占絕大多數(shù)。

LN疾病本身特點及大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致機(jī)會致病菌感染風(fēng)險增加，以念珠菌屬、結(jié)核分枝桿菌、CMV 常見［2，19－22］，隱球菌、曲霉、卡氏肺孢子蟲感染、人類免疫缺陷病毒(HIV)等亦有報道［5，23，24］。本組病例中 9 例為 CMV 肺炎及7例為肺真菌病(包括白假絲酵母菌、煙曲霉、霉菌及隱球菌)均發(fā)生于治療3月內(nèi)，且全部使用甲強(qiáng)龍靜脈沖擊及細(xì)胞毒免疫抑制劑治療。5例結(jié)核分支桿菌感染中亦有3例發(fā)生于誘導(dǎo)期。結(jié)果表明在LN治療初期要密切注意機(jī)會致病菌感染。

綜上所述，LN患者合并感染發(fā)生規(guī)律如下:(1)初始治療前3月感染發(fā)生率高，發(fā)生部位以皮膚軟組織、肺部多見，病原體以病毒為主，機(jī)會致病菌以念珠菌屬、CMV、結(jié)核分枝桿菌常見;(2)維持期感染好發(fā)于治療18月左右，泌尿系統(tǒng)最常見，多為細(xì)菌感染，以革蘭陰性桿菌為主。了解LN治療過程中感染發(fā)生的臨床特點和規(guī)律有助于減少感染發(fā)生。

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