血清胱抑素C對(duì)老年腎功能評(píng)估的價(jià)值

裴小華 何 娟 孫 姝 朱 蓓 趙衛(wèi)紅

隨著壽命的延長，糖尿病、高血壓、肥胖等發(fā)病率持續(xù)升高，作為慢性腎臟病(CKD)常見并發(fā)癥，我國CKD患者的發(fā)病率急劇上升［1］。因此，能否早期識(shí)別腎功能的減退，對(duì)于該類疾病的早期診斷和及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。由于干擾因素較多，反映腎功能的經(jīng)典指標(biāo)［如血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)］靈敏度和特異度欠佳，常常延誤患者診治。自1985年Grubb等［2］發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C(Cystatin C，CysC)可作為腎功能評(píng)判指標(biāo)后，20多年來較多研究證實(shí)其診斷價(jià)值優(yōu)于 SCr［3，4］。在中國，尤其老年人群，應(yīng)用腎小球?yàn)V過率(GFR)作為參考標(biāo)準(zhǔn)［5］，詳細(xì)評(píng)估CysC在反映腎功能方面是否優(yōu)于SCr，目前還缺乏相關(guān)報(bào)道。本文以99mTc－DTPA清除率作為GFR參考值，旨在探討 CysC診斷早期 CKD的臨床意義［6］。

對(duì)象和方法

對(duì)象 選取2009年12月至2010年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的318例腎臟疾病患者為研究對(duì)象(18～95歲，平均52.95±17.13歲)。以60歲為界，將其分為非老年組和老年組?；加幸韵录膊≌呔慌懦?嚴(yán)重心力衰竭、急性腎衰竭、腹水、水腫、營養(yǎng)不良、截肢、酮癥酸中毒、近期使用激素以及透析和腎移植患者。

血清指標(biāo)檢測 使用氧化酶法(上?？迫A東菱診斷用品有限公司)測定SCr，變異系數(shù)＜6%，參考值44～136 μmol/L;使用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法(北京利德曼生化股份有限公司)測定CysC，變異系數(shù)＜8%，參考值0.60～1.55 mg/L。以上標(biāo)本均為空腹抽取，嚴(yán)格按照操作規(guī)程，在奧林巴斯AU5400全自動(dòng)生化儀(日本奧林巴斯公司)上完成。

CysC和SCr對(duì)早期CKD患者檢出率的定義:以超出本院的參考值范圍上限為異常，即CysC＞1.55 mg/L，SCr＞136 μmol/L，并觀察 CKD2 期和 3期患者CysC和SCr的異常率。

GFR的檢測 所有受試者均接受99mTc－DTPA動(dòng)態(tài)顯像法［7］來測定GFR。檢測前幾日，囑受試者正常飲食，強(qiáng)調(diào)避免脫水。圖像采集前，受試者均飲用300 ml水，在排空膀胱后測量體重和身高。由經(jīng)驗(yàn)豐富的專職醫(yī)生認(rèn)真檢查儀器，校正本底，配備試劑。由專職護(hù)士選取患者一側(cè)肘靜脈，以彈丸式注射方法，給予185MBq99mTc－DTPA(南京森科醫(yī)藥技術(shù)有限公司，純度95% ～99%)。利用單光子發(fā)射電子成像儀(德國西門子 E.CAM)，于6 min內(nèi)完成圖像采集。根據(jù)受試者的體重和身高，經(jīng)Dubios體表面積法［8］生成標(biāo)準(zhǔn)體表面積。待圖像采集后，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)處理數(shù)據(jù)，得到經(jīng)體表面積校正后的GFR數(shù)據(jù)。參照K/DOQI指南［9］對(duì)CKD患者的分期方法，進(jìn)行分組。

統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分別運(yùn)用 Pearson線性相關(guān)分析，比較CysC和 SCr與 GFR的關(guān)系;ROC曲線下面積(ROCAUC)分析CysC和SCr診斷CKD的價(jià)值;以各自參考值上限值來判斷CysC和SCr在CKD2期和3期對(duì) CKD患者的檢出率;多元線性回歸法明確CysC和SCr的影響因素。以上統(tǒng)計(jì)分析分別在總?cè)巳骸⒎抢夏杲M和老年組中進(jìn)行。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

血清指標(biāo)及GFR結(jié)果 非老年人主要集中在CKD 1～2期，而老年人則主要處于CKD 2～3期。老年組的GFR明顯較非老年組低(P＜0.05)，平均60.3 ml/(min·1.73m2)，CysC 均值已 ＞1.55 mg/L，而SCr均值還在參考值范圍內(nèi)(表1)。

表1 318例受試者的一般資料及分組

線性相關(guān)性及ROCAUC比較 在三組人群中，與SCr相比，CysC與GFR的相關(guān)性、對(duì)CKD的診斷價(jià)值均更加明顯;且以上特點(diǎn)在老年人群中表現(xiàn)更為顯著(表 2、圖1)。

對(duì)早期CKD患者的檢出率 在三組人群中，在CKD2期和3期中，CysC對(duì)CKD的檢出率均明顯高于SCr(表3)。在老年組中，CysC對(duì)老年CKD患者的檢出率更是高出SCr數(shù)倍:在CKD2期為9.09%vs 1.82%，在CKD3期為75.61%vs 43.90%。

CysC和SCr的影響因素分析 CysC與GFR不受性別、體重影響，與年齡、身高、體表面積明顯相關(guān);而SCr與性別明顯相關(guān)(P＜0.01)，與年齡、身高、體表面積的相關(guān)性弱于前兩個(gè)指標(biāo)(表4)。

表2 Cys C和SCr診斷慢性腎臟病的比較

表3 CysC和SCr對(duì)早期慢性腎臟病患者檢出率的比較

表4 影響GFR、CysC和SCr因素的分析

討 論

CKD患者一旦進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)，必須接受血液凈化治療或者腎移植來維持生命。這不僅給患者造成了沉重的生理和心理負(fù)擔(dān)，而且死亡率也會(huì)明顯增加［10］。GFR是診斷和治療CKD的最重要參考指標(biāo)［7］。因此，早期、準(zhǔn)確評(píng)估GFR具有極其重要的意義。

菊粉清除率被認(rèn)為是測定GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其價(jià)格昂貴、操作步驟復(fù)雜，無法應(yīng)用于臨床。此外，放射性核素及非放射性物質(zhì)清除率與菊粉清除率雖具有較好的相關(guān)性，但限于其價(jià)格、試劑、設(shè)備和人員等困難，在臨床實(shí)際工作中也不易廣泛開展［11］。

SCr作為腎功能的經(jīng)典指標(biāo)已沿用數(shù)十年，但近年來的研究結(jié)果對(duì)其臨床應(yīng)用價(jià)值提出了挑戰(zhàn)［12］。第一，SCr的靈敏度并不理想，大多在腎功能下降約50%，甚至更低水平時(shí)才異常升高;第二，其干擾因素甚多，例如性別，肌肉含量，蛋白攝入量及炎癥反應(yīng)等;第三，CKD患者的SCr還可因胃腸道細(xì)菌過度繁殖而降解，通過腎外排泄;第四，隨著腎功能逐漸減退，由于代償作用，腎小管分泌肌酐增多，甚至超過總肌酐值的40%。

CysC，半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，是一種非糖基化的堿性蛋白，相對(duì)分子量為13 559 Da，由120個(gè)氨基酸組成，由人體內(nèi)的有核細(xì)胞恒定產(chǎn)生，不受肌肉量、性別、食物中蛋白質(zhì)攝入量、炎癥反應(yīng)等影響［13，14］，幾乎完全經(jīng)腎小球?yàn)V過，再經(jīng)腎小管完全重吸收并降解，腎小管不分泌也不排泄。因此，相對(duì)SCr而言，CysC更符合內(nèi)源性理想GFR標(biāo)志物的要求，被認(rèn)為是一項(xiàng)可靠而且敏感的腎功能指標(biāo)，可以代替SCr。

本研究結(jié)果顯示，在總?cè)巳褐?，CysC與GFR的相關(guān)性較好(＞0.8)，而 SCr與 GFR的相關(guān)性僅0.65，明顯低于前者。CysC預(yù)警CKD的靈敏度接近90%，而SCr的靈敏度僅50%。ROCAUC可以綜合評(píng)判新指標(biāo)的靈敏度和特異度，是診斷試驗(yàn)中判斷新指標(biāo)診斷價(jià)值的較好方法。在本實(shí)驗(yàn)中CysC的ROCAUC高出SCr約10%，再次證實(shí)其可作為評(píng)價(jià)腎功能的理想指標(biāo)。另外，對(duì)早期CKD患者的檢出率，SCr在CKD2期和3期受試者中分別篩查出0.69%和46.77%的CKD患者，CysC在此二期的篩查率分別達(dá)到4.83%和72.58%，是SCr篩查率的7倍和1.55倍，因此，另一方面提示CysC對(duì)早期CKD患者的預(yù)測功能，越在CKD早期越比SCr靈敏。同時(shí)本研究也探討了兩者的干擾因素，SCr受性別的影響明顯(P＜0.01)，而CysC與GFR高度一致，與性別無關(guān)。這也進(jìn)一步說明CysC能高度代表GFR，是更理想的腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源性標(biāo)志物。

人口老齡化的日益加重，我國即將成為全世界老年人口數(shù)量最多的國家。年齡是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］，本研究同樣也得到了證實(shí)。另外，老年人群是糖尿病、高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化等慢性疾病的多發(fā)人群，容易誘發(fā)CKD。因此，我國很可能成為擁有老年CKD患者最多的國家，我們必須及時(shí)并早期地篩查出此類高危人群［16］。

本研究將受試者以60歲為界分為非老年組和老年組，進(jìn)一步探討CysC是否在老年人群中也具有較好的GFR代表性。從表1～3的結(jié)果可知，與非老年組相比，CysC在老年組中的靈敏度、ROCAUC明顯提高，對(duì)CKD 2期患者的檢出率高出4倍多。相反，SCr在老年組中的靈敏度、ROCAUC、檢出率等卻有所下降。因此，在對(duì)老年人這個(gè)CKD高危人群進(jìn)行腎功能評(píng)估時(shí)，CysC的準(zhǔn)確性更加明顯，值得臨床廣泛開展。

小結(jié):CysC較準(zhǔn)確地反映了GFR，可作為腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源性標(biāo)志物之一。與SCr相比，CysC與GFR相關(guān)性更好，靈敏度更高，可靠性更強(qiáng)，受干擾因素更少，在篩查和診斷CKD患者時(shí)，更具臨床應(yīng)用價(jià)值。這些特點(diǎn)在老年人群中顯得更加明顯和重要，因此CysC應(yīng)該作為監(jiān)測腎功能，尤其老年人腎功能的常用指標(biāo)。

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