IgA腎病及糖尿病腎病患者心血管疾病患病率及其危險因素分析

吳 燕 梁丹丹 楊 柳 李 娟 左 科 周玉超 劉志紅

慢性腎臟病(CKD)已成為全球范圍內(nèi)影響健康的嚴重問題。近年研究顯示，輕度腎功能減退患者即使無傳統(tǒng)心血管疾病(CVD)危險因素，其CVD的發(fā)生率和死亡率也明顯增加［1－4］。隨著腎臟疾病治療及透析技術(shù)的不斷改進和普及，尿毒癥患者生存率明顯提高，然而心血管并發(fā)癥仍是導(dǎo)致死亡的重要原因［5］。高血壓、血脂異常、吸煙和糖尿病(DM)等是普通人群流行病學(xué)調(diào)查研究證實的CVD傳統(tǒng)危險因素，這些危險因素已不能完全解釋CKD人群CVD的高發(fā)生率，可見CKD患者的心血管病危險因素比普通人群更為復(fù)雜和獨特。目前國內(nèi)外對CKD患者CVD流行病學(xué)調(diào)查及危險因素分析的研究大都集中于終末期腎病(ESRD)患者，不同病因CKD患者CVD的患病率、CVD臨床特征及危險因素有何差異尚無文獻報道。

IgA腎病(IgAN)是我國原發(fā)性腎小球疾病的首要原因，而DN是西方國家ESRD的首位疾病，約40% ～50%［6］，在我國2型DM發(fā)生率逐年上升，糖尿病腎病(DN)發(fā)生率也隨之逐年升高，據(jù)2007年透析移植登記資料，DN在我國透析患者中占第二位(約12.7%)，僅次于腎小球腎炎。研究這兩類常見腎臟疾病CVD患病率、臨床特點及危險因素的差異，無疑對臨床醫(yī)師預(yù)測及防治這兩類疾病患者CVD具有重要指導(dǎo)意義。本研究通過對經(jīng)腎活檢確診IgAN及DN CKD 2～5期住院及門診隨訪患者CVD患病率的調(diào)查以及危險因素分析，分析這兩類CKD最常見腎小球疾病患者CVD的流行病學(xué)資料，為今后在這兩類常見腎小球疾病開展CVD的防治提供依據(jù)。

對象與方法

研究對象 收集2009年10月至2011年10月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院及門診隨訪的所有經(jīng)腎活檢確診為IgAN及DN患者，均未接受透析治療。

診斷標準

IgA腎病 符合以下條件:(1)腎小球系膜區(qū)以彌漫的IgA沉積為主，可伴有IgG、IgM及C3沉積;(2)排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、過敏性紫癜性腎炎、慢性乙型肝炎等繼發(fā)性IgAN;(3)排除合并DN、肥胖相關(guān)性腎病、間質(zhì)性腎炎等。

糖尿病腎病 符合以下條件:(1)2型DM診斷明確，符合1997年WHO制定的DM診斷標準，并有持續(xù)性白蛋白尿(尿白蛋白排泄率＞30 mg/24h)和(或)蛋白尿;(2)腎組織病理改變符合DN的組織學(xué)特征，同時排除了可能伴發(fā)生其他腎臟疾病。

CKD分期 根據(jù)2002年美國國家腎臟基金會(NKF)制訂的腎臟病預(yù)后及生存質(zhì)量指南(K/DOQI)進行分期，以簡化的腎臟病改變飲食(MDRD)公式估算腎小球濾過率(eGFR)［eGFR=186×血清肌酐(SCr)－1.154×年齡－0.203(×0.742，女性)］。腎小球濾過率(GFR)60～89 ml/(min·1.73m2)為CKD 2期，GFR 30～59 ml/(min·1.73m2)為 CKD 3期，GFR 15～29 ml/(min·1.73m2)為 CKD 4 期，GFR ＜15 ml/(min·1.73m2)為 CKD 5 期。

心血管疾病 CVD包括冠狀動脈疾病(CAD)、左心室肥厚(LVH)和充血性心力衰竭(CHF)等。CAD:臨床和心電圖或?qū)嶒炇覚z查確診的心肌梗死、典型心絞痛和(或)冠狀血管造影證實的冠狀動脈疾病、接受冠狀動脈旁路手術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、臨床診斷的急性冠狀綜合征。LVH:根據(jù)超聲心動圖檢查結(jié)果計算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMi)，LVMi增大(男性 ＞130 g/m2，女性＞100 g/m2)者診斷為LVH。LVMi=左心室心肌重(LVM)/體表面積(BSA)，其中 LVM=0.8×1.04×［(LVDd+LVPWT+IVST)3－ LVDd3］+0.6，公式中 LVDd、LVPWT和IVST分別代表左心室舒張末內(nèi)徑、左心室后壁厚度和室間隔厚度;BSA=體重(kg)0.425×身高(cm)0.725×0.007184。CHF:根據(jù)臨床和心功能判斷是否發(fā)生CHF。

研究方法 資料收集包括臨床一般資料及實驗室檢查等內(nèi)容。臨床一般資料收集包括詳細詢問患者的基本信息、病史［性別、年齡、有無高血壓(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等］和CVD診斷等，詳細記錄住院或門診隨訪時的實驗室檢查，包括血紅蛋白(Hb)、SCr、血清白蛋白(Alb)、血膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血鈣、血磷、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿蛋白定量和輔助檢查(包括心電圖、胸片及超聲心動圖等)資料。

統(tǒng)計分析 運用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗。率的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析方法，Logistic方程建立具體步驟:(1)單變量的篩選，標準為0.2;(2)多變量篩選，采用逐步向后(Wald)法，標準為0.05。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.01為統(tǒng)計差異顯著。

結(jié) 果

兩組患者臨床基本情況 本研究入選IgAN患者181例，其中男性122例，女性59例;入選DN患者199例，其中男性143例，女性56例，IgAN患者較DN患者顯著年輕，高血壓發(fā)生率、BMI、Hb、TC及尿蛋白水平均明顯低于DN組(表1)。IgAN組患者CKD 2期46例，CKD 3期52例，CKD 4期29例，CKD 5期54例。DN組患者CKD 2期54例，CKD 3期70例，CKD 4期42例，CKD 5期33例。兩組患者均以男性為主，IgAN及DN CKD各期患者性別、平均年齡、SCr及eGFR情況分別見表2、表3。

表1 IgAN和DN患者一般臨床資料

CVD患病率 IgAN組各期CKD患者CVD患病率分別為:2期8.7%，3期7.7%，4期17.2%，5期44.4%。DN組各期CKD患者CVD患者病分別為:2期29.6%，3期40%，4期45.2%，5期72.7%。與IgAN組相比，DN組各期CKD患者CVD患病率顯著升高，兩組CKD 5期患者CVD患病率均較CKD 2～4期明顯升高(表4)。

表2 IgA腎病患者CKD 2～5期基本情況

表3 糖尿病腎病患者CKD 2～5期基本情況

表4 IgAN和DN患者CKD各期CVD患病率

CKD各期患者CVD中CAD、LVH及CHF的患病率 兩組患者CAD、LVH和CHF的發(fā)生率見表5和表6。DN組 CAD和LVH患病率均明顯高于IgAN，其中CAD相差最為顯著。DN患者CHF患病率略高于IgAN組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。

表5 IgAN患者CKD各期CAD、LVH、CHF患病率

IgAN和DN、CVD患者和非CVD患者臨床資料比較 IgAN CVD患者36例，非CVD患者145例，CVD患者高血壓發(fā)生率、SCr及血磷水平明顯高于非CVD組患者，Hb水平明顯低于非CVD患者，其他指標均無明顯差異(表7)。

表6 DN患者CKD各期CAD、LVH、CHF患病率

表7 IgAN患者CVD組和非CVD組臨床資料比較

DN CVD患者87例，非CVD患者112例，CVD患者吸煙率、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr及TC水平明顯高于非CVD組患者其他指標均無明顯差異(表8)。

表8 DN患者CVD組和非CVD組臨床資料比較

IgAN和DN患者CVD危險因素多因素分析IgAN和DN患者CVD的臨床表現(xiàn)存在較大差別，DN患者CAD、LVH患病率明顯高于IgAN患者，且CAD患病率相差尤為顯著，由于本研究IgAN合并CAD病例極少(僅1例)，IgAN和DN合并CHF病例數(shù)也均較少，且兩組患病率無明顯差別，因此進一步對IgAN和DN患者發(fā)生LVH以及DN患者發(fā)生CAD的危險因素進行Logistic多元回歸分析。

IgAN患者LVH危險因素多因素分析 IgAN患者納入方程研究的變量包括性別、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr、Hb、Alb、血鈣、血磷、尿蛋白定量等，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)SCr升高及Hb下降是IgAN患者并發(fā)LVH的獨立危險因素，OR值分別為1.22，P ＜0.05;0.67，P ＜0.01(表9)。

表9 IgAN患者LVH危險因素多變量Logistic回歸結(jié)果

DN患者LVH危險因素多因素分析 DN患者納入方程研究的變量包括性別、年齡、吸煙史、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr、Hb，TC 及 HDL 等，經(jīng)多元回歸發(fā)現(xiàn)SCr及BMI升高是DN患者并發(fā)CVD的獨立危險因素，OR值分別是1.77，P＜0.01;1.36，P＜0.05(表10)。

表10 DN患者LVH危險因素多變量Logistic回歸結(jié)果

DN患者CAD危險因素多因素分析 DN患者納入方程研究的變量包括吸煙史、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr、TC、LDL、血鈣及 HbA1c 等，經(jīng)多元回歸發(fā)現(xiàn)吸煙、SCr及血 LDL水平升高是 DN患者并發(fā)CVD的獨立危險因素，OR值分別為2.96，P＜0.05;1.45，P ＜0.01;6.93，P ＜0.05(表11)。

表11 DN患者CAD危險因素多變量Logistic回歸結(jié)果

討 論

大量流行病學(xué)調(diào)查研究表明CKD患者的CVD發(fā)病率、死亡率明顯高于普通人群，但由于各研究CVD定義不同，納入研究患者CKD疾病譜及CKD分期不同，CVD 患病率相差很大［1，2，7－11］。CKD 病因多種多樣，既往的研究無法回答不同原發(fā)病因的CKD的CVD流行病學(xué)資料差異。本研究利用全軍腎臟病研究所豐富臨床資源，良好的隨訪系統(tǒng)，將占原發(fā)性腎小球疾病首要原因IgAN及最易發(fā)生CVD的DN患者作為研究對象，觀察這兩類常見腎臟疾病CVD的患病率、臨床表現(xiàn)及危險因素有何差異，為防治心血管疾病提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)DN CKD各期患者CVD患病率均明顯高于IgAN患者，且差異非常顯著，即使在CKD 2期其CVD患病率已達44%，而IgAN早期(CKD 2～3期)CVD的患病率僅約8%。目前尚無IgAN患者的CVD流行病學(xué)資料的報道，但已有大量臨床資料表明DN是最易并發(fā)CVD的CKD，早中期DN患者，即使僅在微量白蛋白尿階段，CVD發(fā)生率較無白蛋白尿患者明顯升高［12，13］，隨著疾病進展至臨床蛋白尿期及腎功能不全期，CVD發(fā)生風(fēng)險進一步增大［13，14］，至CKD 5期時CVD已成為DN最主要的死因［15］。

IgAN和DN患者CVD患病率為何如此懸殊?Ronco等［16］根據(jù)臨床表現(xiàn)和病理生理機制的不同將心腎綜合征分為五型，其中Ⅳ型為慢性腎心綜合征，指原發(fā)性CKD患者所致不同類型及程度心血管疾病，如高血壓、心力衰竭、冠心病等，其病理生理機制包括與CKD相關(guān)的腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、容量負荷增加、內(nèi)皮細胞功能紊亂、炎癥及貧血;而Ⅴ型為繼發(fā)性心腎綜合征，是指急性或慢性全身系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致腎臟及心臟功能障礙，如敗血癥、DM等。因此IgAN作為最常見原發(fā)性CKD，根據(jù)上述分型應(yīng)為Ⅳ型，其CVD發(fā)生機制更多與CKD相關(guān);而DN患者CVD的分型較為復(fù)雜，DN患者首先是DM患者，其CVD是全身系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的Ⅴ型心腎綜合征，其次DN患者又是CKD患者，CVD的發(fā)生機制與CKD也相關(guān)，因此DN患者的CVD患病率必然高于IgAN患者。

傳統(tǒng)觀點認為并發(fā)CVD的CKD多見于DM、高血壓等合并有傳統(tǒng)心血管危險因素患者，而IgAN作為最常見原發(fā)性腎小球腎炎，其患者一般發(fā)病年齡輕，合并高血壓、高血糖、高血脂等代謝異常較少見，因此臨床上不太重視原發(fā)性腎小球腎炎合并CVD的問題，本研究IgAN患者在CKD 2期CVD患病率即有8.2%，隨著腎功能不全的進展，當(dāng)進入ESRD期后其CVD患病率猛升至44.4%。我國各類原發(fā)性腎小球腎炎占ESRD原因之首，隨著腎臟病治療及透析技術(shù)的不斷改進和普及，尿毒癥患者生存率明顯提高，然而心血管并發(fā)癥仍是導(dǎo)致死亡的重要原因［5］，IgAN作為我國最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，CVD對其預(yù)后的影響應(yīng)引起臨床醫(yī)師高度重視。

本研究對比了IgAN和DN兩組患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)IgAN患者顯著較DN患者年輕，高血壓發(fā)生率、BMI、Hb、TC及尿蛋白水平均明顯低于DN組，其中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標中既包括年齡、高血壓、BMI及TC等CVD的傳統(tǒng)危險因素，也包括貧血、蛋白尿等CKD相關(guān)CVD非傳統(tǒng)危險因素。對IgAN是否合并CVD的兩組患者臨床資料進行對比發(fā)現(xiàn)，CVD患者高血壓發(fā)生率、SCr及血磷水平明顯高于非CVD組患者，Hb水平明顯低于非CVD患者，而這些相差有顯著意義的指標均與CKD相關(guān)，提示IgAN作為最常見原發(fā)性 CKD，其 CVD的發(fā)生與CKD本身相關(guān)，其他CVD危險因素影響可能較小。而對DN是否合CVD的兩組患者臨床資料進行對比發(fā)現(xiàn)，CVD患者吸煙率、高血壓發(fā)生率、BMI、SCr及TC水平明顯高于非CVD組患者，這五個臨床指標中僅SCr水平與CKD相關(guān)，而吸煙、高血壓、BMI及TC水平均為CVD傳統(tǒng)危險因素，提示DN患者CVD除與CKD相關(guān)因素有關(guān)外，CVD傳統(tǒng)危險因素(包括代謝因素)的影響可能更大。

IgAN和DN患者CVD的臨床表現(xiàn)也存在差別，DN患者CAD，LVH患病率明顯高于IgAN患者，且CAD患病率相差尤為顯著，而CHF患病率兩組無明顯差別。Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)腎功能減退及貧血程度是IgAN患者發(fā)生LVH的獨立危險因素，而DN患者發(fā)生LVH的獨立危險因素為腎功能減退和肥胖，CAD的獨立危險因素為腎功能減退、吸煙及高LDL血癥。

目前尚無對IgAN等原發(fā)性腎小球腎炎患者的CVD危險因素分析報道，但普遍認為一些非傳統(tǒng)危險因素，如RAAS激活、高同型半胱胺酸(Hcy)血癥、GFR下降、蛋白尿、鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、貧血、營養(yǎng)不良、慢性微炎癥狀態(tài)等與CKD及尿毒癥毒素特征相關(guān)因可能在Ⅳ型心腎綜合征中起到更重要作用［17］。大量研究資料結(jié)果表明，最易并發(fā)CVD的DN，其CVD發(fā)生機制是多方面的，包括代謝及 CKD 相關(guān)因素［18，19］。從本研究對比是否合并CVD的兩組患者臨床資料結(jié)果看，IgAN患者CVD的發(fā)生與CDK本身相關(guān)，其他CVD危險因素影響可能較小，DN患者CVD除與CKD相關(guān)因素有關(guān)外，CVD傳統(tǒng)危險因素(包括代謝因素)的影響更大。而多元回歸分析結(jié)果顯示，無論IgAN患者發(fā)生LVH還是DN患者發(fā)生LVH或CAD，其共同的獨立危險因素均為腎功能減退，說明腎功能減退是這兩類不同類型心腎綜合征的共同的重要危險因素。

CKD患者腎功能狀態(tài)直接與多種非傳統(tǒng)CVD危險因素有密切關(guān)系，包括貧血、高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂、高Hcy血癥、鈣磷代謝異常、尿毒癥毒素、容量負荷過重、RAAS過度激活等。已有大量臨床研究證實 eGFR是 CVD發(fā)病的獨立危險因素［20－22］。當(dāng)CKD患者腎功能逐漸減退時，合并存在發(fā)生上述非傳統(tǒng)CVD危險因素的風(fēng)險也在逐漸增加，當(dāng)進入CKD 5期后，大部分患者都存在上述風(fēng)險因素，因此，腎功能減退帶來一系列CKD和尿毒癥相關(guān)的非傳統(tǒng)危險因素共同影響，必然導(dǎo)致CVD發(fā)病率明顯增加。本研究中兩組患者進入ESRD(CKD 5期)時，CVD患病率急劇升高，IgAN為44.4%，DN達72.7%，明顯高于CKD早中期患者。

IgAN和DN均為臨床常見CKD，但其CVD患病率相差極為懸殊，CVD臨床表現(xiàn)也有較大差別，對這兩組患者 CVD危險因素分析發(fā)現(xiàn)，IgAN組CVD發(fā)病可能與腎臟疾病相關(guān)危險因素更為密切，DM合并多種代謝異常等非腎臟疾病相關(guān)危險因素則對DN CVD發(fā)病影響更大，而腎功能減退是這兩類不同類型心腎綜合征的共同的重要危險因素。本研究入選患者均為經(jīng)腎活檢確診的IgAN和DN CKD 2～5期患者，因此樣本量相對有限，且入選觀察的臨床指標中以與腎臟疾病相關(guān)的CVD危險因素為主，并未包括所有可能與CVD相關(guān)的臨床及實驗室檢查指標，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果可能存在一定偏差，因此需進一步擴大病例數(shù)，納入更多臨床觀察指標進一步觀察驗證。

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