口服降糖藥在逆轉(zhuǎn)糖尿病前期中的作用

奧利維亞

前言

糖耐量減低（IGT）、空腹血糖受損（IFG）或糖化血紅蛋白升高是正常血糖和2型糖尿病（T2DM）之間的中間階段。這些階段通常被稱為糖尿病前期。糖尿病前期的診斷標準是由世界衛(wèi)生組織和美國糖尿病協(xié)會（ADA）根據(jù)口服糖耐量試驗測試的血糖水平或空腹血糖或糖化血紅蛋白水平制定的。多年來的定義幾經(jīng)改變，例如，最近美國糖尿病協(xié)會對糖尿病前期的標準為糖化血紅蛋白5.7%～6.4%；口服75克無水葡萄糖試驗2小時血漿葡萄糖水平為140～199毫克/升（即IGT）；或空腹血糖水平為100～125毫克/升（即IFG）。糖尿病前期人群發(fā)展到2型糖尿病的風險增加，并且與其相關(guān)的大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生的風險也增加。糖尿病前期患者發(fā)生心血管疾病風險的增加并不依賴于糖尿病的進展。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者心血管疾病的死亡率和其他各種原因的死亡率均高于血糖正常者。

積極的干預(yù)措施，比如改變生活方式或藥物治療，是減少某些糖尿病前期相關(guān)風險的重要手段。當前指南建議改變生活方式、增加體力活動，旨在減輕體重的5%～10%作為治療的基石。然而，許多患者不能堅持這些措施而需要額外的援助來使血糖正常。來自隨機對照試驗（RCTs）的數(shù)據(jù)顯示，多種口服降糖藥可以幫助糖尿病前期患者回歸到正常血糖。這個薈萃分析的目的是匯總口服降糖藥物逆轉(zhuǎn)糖尿病前期至正常血糖療效的證據(jù)。

方法

文獻檢索

兩名調(diào)查員對所有的截至2011年11月的相關(guān)文獻從以下數(shù)據(jù)庫進行了檢索：MEDLINE（1950～2011年11月）、EMBASE（1990年～2011年11月）和Cochrane Central Register of Controlled Trials（索引至2011年9月）。我們把不同的口服降糖藥物（包括雙胍類：二甲雙胍；磺脲類：醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列齊特、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲；噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖；格列奈類：那格列奈、瑞格列奈；DPP-4抑制劑：西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列?。┖兔媾R糖尿病高風險的糖尿病前期患者結(jié)合起來。MEDLINE檢索使用Cochrane Collaboration 的HSSS敏感度最大化版本。EMBASE檢索使用麥克馬斯特大學Health Information Research Unit檢索策略。檢索時不限制語言類別。為了找出額外的相關(guān)研究，我們還對臨床試驗和綜述的研究報道進行了手動搜索。三位研究者獨立地回顧了所有潛在的相關(guān)論文，并通過討論來解決分歧。

研究選擇

試驗納入標準:(1)隨機對照（安慰劑、未處理或陽性對照）；(2)12周或更長的隨訪時間；(3)評估以下口服降糖藥物之一：噻唑烷二酮類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、DPP-4抑制劑；(4)糖尿病前期患者（IGT、IFG、糖化血紅蛋白5.7%～6.7%）；(5)治療后血糖恢復到正常。

有效性評估

使用Jadad scale評分進行有效性評估。Jadad scale通過隨機、雙盲和病人撤藥來評估內(nèi)在固有的試驗控制因素引起的偏差。對納入的每個試驗進行 0～5之間的評分（0=最弱，5=最強）。得分低于3的試驗被視為方法學質(zhì)量較低。所有試驗由兩個研究員各自地進行了審查和評分，并通過討論解決分歧。

數(shù)據(jù)提取

兩位研究者各自使用一個標準化的數(shù)據(jù)提取工具來提取研究數(shù)據(jù)，并通過討論或由第三個研究者解決分歧。從每個試驗中提取以下信息：作者信息、出版年、研究設(shè)計和方法學質(zhì)量（使用上述提到的Jadad scale來評估）、樣本量、納入標準（如IGT、IFG、糖化血紅蛋白升高）、隨訪持續(xù)時間、病人特征（年齡、男性比例、體重指數(shù)、體重）、藥物劑量和用法、同時采用的生活方式干預(yù)情況（飲食和/或運動）、每個治療組中患者血糖恢復正常的數(shù)量。

統(tǒng)計分析

所有口服降糖藥作為一個群體進行薈萃分析，然后分別為每類降糖藥確定比值比和使用D-L隨機效應(yīng)模型來確定回歸到正常血糖相關(guān)的95%可信區(qū)間。統(tǒng)計異質(zhì)性使用I統(tǒng)計，其中25%、50%和75%值分別代表低、中、高程度的異質(zhì)性。Egger加權(quán)回歸p值被用來評估發(fā)表偏倚的可能性。進行以下敏感性分析：（1）排除不包括膳食建議或改變的試驗；（2）排除Jadad scale低于3的試驗；（3）排除評價曲格列酮的試驗，因為這種藥物由于安全問題已退出市場。統(tǒng)計使用StatsDirect 2.7.2版本（StatsDirect有限公司，英國柴郡）。所有統(tǒng)計分析P值小于0.05被認為是有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

共有1,058篇不同的引文被確定：1，056篇來自數(shù)據(jù)庫搜索和2篇來自手動參考搜索。958篇引文摘要審查時被排除在外，留下100篇接受全文審查。87篇引文全文審查后被排除（78篇缺乏相關(guān)結(jié)果，7篇非人類研究和2篇隨訪時間少于12周）。最終剩下13篇研究符合定量和定性的數(shù)據(jù)綜合分析（圖1）。雖然收索到評價格列奈類或DPP-4抑制劑的試驗，但是都被鑒定沒有資格列入分析。

所有試驗將口服降糖藥物與安慰劑或陽性對照。從1985年到2003年，由世界衛(wèi)生組織或美國糖尿病協(xié)會對正常血糖濃度的定義均不同?；颊叩碾S訪時間不同，從0.25年至5年不等（平均1年）。病人平均年齡從45歲到64歲不等。約80%的研究報告中藥物干預(yù)的同時進行了生活方式干預(yù)，即建議患者進行健康飲食和身體鍛煉。

薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，使用口服降糖藥與安慰劑相比，血糖恢復正常的幾率翻一番（OR 2.03，95%CI 1.54～2.67）。當分開進行評估各類口服降糖藥時，噻唑烷二酮類（OR 2.33，95%CI 1.93～2.81）和α-葡萄糖苷酶抑制劑（OR2.02，95%CI 1.26～3.24）顯著增加了患者血糖恢復正常的幾率。雙胍類（OR 2.04，95%CI 0.38～9.09）和磺脲類（OR 1.84，95%CI 0.38～9.09）未能達到我們所設(shè)的統(tǒng)計學意義閾值（圖2）。經(jīng)敏感性分析后，排除了沒有納入任何飲食建議或改變的試驗（OR1.91，95%CI 1.42～2.57），排除了Jadad score低于3的試驗（OR 1.66，95%CI 1.21～2.29），排除了評價曲格列酮的試驗（OR 1.97，95%CI 1.47～2.65），與安慰劑/對照相比，使用口服降糖藥仍然有統(tǒng)計學意義。當排除評價曲格列酮試驗，與安慰劑相比，噻唑烷二酮類仍然表現(xiàn)出有統(tǒng)計學意義（OR 2.28，95%CI 1.84～2.83）。

圖1 研究鑒定的PRISMA流程圖

對于口服降糖藥與安慰劑/對照對比的總體薈萃分析，納入的試驗之間有一個高水平的統(tǒng)計異質(zhì)性（I2=80%）。在各類藥物和安慰劑/對照的比較中，分別發(fā)現(xiàn)了低、中和高水平的統(tǒng)計異質(zhì)性，它們分別是噻唑烷二酮類（I2=12.6%），雙胍類（I2=67.9%），α-葡萄糖苷酶抑制劑（I2=81.7%）?；请孱惒荒茉u估統(tǒng)計異質(zhì)性，因為只有一個磺脲類試驗被納入。在我們的薈萃分析中，發(fā)表偏倚的可能性低（P=0.55）。

討論

我們對13項試驗的薈萃分析（n=11,600）表明：糖尿病前期患者使用口服降糖藥后血糖恢復正常的幾率是使用安慰劑時的2倍；噻唑烷二酮類和α-葡萄糖苷酶抑制劑使血糖恢復正常的幾率顯著增加1倍；雙胍類和磺脲類對血糖的影響未能顯示出統(tǒng)計學意義，但觀察到這兩類藥物對降血糖的積極趨勢。

圖2 口服降糖藥治療對逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的影響。Fang a和Fang b表示同一試驗兩個分支。

相比于簡單地使血糖維持在糖尿病前期狀態(tài)，使血糖恢復正常是值得的，因為糖尿病前期同樣會導致心血管死亡率和全因死亡率的增加。DECODE研究旨在根據(jù)不同的診斷標準和大血管并發(fā)癥發(fā)生風險將患者進行分類，22,514例患者隨訪中位時間為8.8年，與血糖正常人群相比，IGT是心血管死亡率（HR1.34，95%CI 1.14～1.57）和全因死亡率（HR1.40，95%CI 1.27～1.54）的獨立預(yù)測因素，而IFG是全因死亡率的獨立預(yù)測因素（HR 1.11，95%CI 1.00～1.23）。盡管糖尿病前期患者存在心血管風險，美國糖尿病協(xié)會沒有提供建議來治療這些糖尿病前期患者使之恢復到正常血糖，但建議糖尿病前期患者改變生活方式，并在某些情況下結(jié)合使用二甲雙胍以防止糖尿病的發(fā)生。

除了能使血糖恢復正常，當選擇口服降糖藥物治療糖尿病前期患者時還需考慮其他相關(guān)因素。噻唑烷二酮類禁用于紐約心臟協(xié)會分級的Ⅲ級或Ⅳ級心衰患者，應(yīng)慎用于Ⅰ和Ⅱ級心衰患者。噻唑烷二酮類還與體液潴留、體重增加和骨折的風險增加有關(guān)。羅格列酮與心臟事件的發(fā)生風險增加相關(guān)。α-葡萄糖苷酶抑制劑禁用于炎癥性腸病、結(jié)腸潰瘍、腸梗阻、消化和吸收障礙的慢性腸道疾病患者。α-葡萄糖苷酶抑制劑也可能會導致腸胃不適。所以，由于頻繁給藥，患者往往不能堅持治療。二甲雙胍禁用于腎臟疾病或腎功能不全患者（男性血清肌酐＞1.5mg/dL或女性＞1.4mg/dL）和任何急性或慢性代謝性酸中毒的患者，因為二甲雙胍有致乳酸性酸中毒的危險。二甲雙胍慎用于心衰和肝功能不全的患者。二甲雙胍與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合治療可能會導致腸胃不適，但是這種反應(yīng)可能會在治療幾個星期后達到最佳藥物劑量后減輕。使用二甲雙胍造成低血糖的風險較低，糖尿病前期患者使用二甲雙胍還可以減肥。磺脲類藥物可能會增加發(fā)生低血糖和體重增加的風險。

解釋結(jié)果時還必須考慮到這一薈萃分析中的幾個限制。即使曲格列酮因為安全問題不適合納入分析，但評價曲格列酮的試驗這次仍被列入薈萃分析中，因其可以為噻唑烷二酮類作為一大類口服降糖藥物的藥物療效添加寶貴的見解，增加了統(tǒng)計力度。當排除評價曲格列酮的試驗時，口服降糖藥物作為一個整體和單類的噻唑烷二酮類的結(jié)果均仍然有統(tǒng)計學意義。接著，我們無法發(fā)現(xiàn)雙胍類和磺脲類藥物在使血糖恢復正常水平的作用上有統(tǒng)計學意義，這可能是分析不足造成。由于納入標準和文章篩選的限制，只有一篇評估磺脲類的研究被納入，所以這一類藥物的結(jié)論是有限制的，還需要更多的雙胍類和磺脲類的試驗來研究其潛在的治療效果。

試驗的主要目的是防止糖尿病的發(fā)生，而不是僅僅使血糖恢復正常。因此，口服降糖藥劑量的確定不是以達到正常血糖或特定的血糖水平為目標。試驗中正常血糖濃度測量的時間沒有說明，所以不確定這是否是一個持續(xù)的療效。對正常血糖標準（美國糖尿病協(xié)會或世界衛(wèi)生組織的標準為基礎(chǔ)）的不同定義可能會影響到分析，但應(yīng)該不會造成明顯影響，因為美國糖尿病協(xié)會和世界衛(wèi)生組織的標準是非常相似的。此外，同時給予生活方式干預(yù)可能對血糖恢復正常有幫助，從而鈍化了口服降糖藥物治療的效果。然而，從敏感性分析看，包括飲食建議或改變的試驗并未改變口服降糖藥在使血糖恢復正常療效的結(jié)論。最后，雖然檢測到顯著地統(tǒng)計異質(zhì)性，但是在臨床試驗中，雖伴有一定的作用幅度差異，我們看到的是一個類似的作用方向的效果。因為更大、更精確的試驗在這個薈萃分析中效果更接近統(tǒng)一線，觀察到的統(tǒng)計異質(zhì)性可能引起治療效果的低估。

總之，糖尿病前期患者使用口服降糖藥治療比安慰劑治療血糖恢復正常的概率增加。當單獨評估每類藥物時，噻唑烷二酮類和α-葡萄糖苷酶抑制劑均顯著增加了血糖恢復正常的概率。然而，雙胍類和磺脲類未能顯示出統(tǒng)計學意義。