糖尿病黃斑水腫治療的新途徑

邦戴羅 等

糖尿病黃斑水腫是導(dǎo)致糖尿病患者視力減退的主要原因，可發(fā)生在糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何階段。如果得不到及時(shí)治療，超過50%的患者兩年內(nèi)將會(huì)失去兩行以上的視力。隨著世界范圍內(nèi)糖尿病患者日益增多，糖尿病黃斑水腫患病率也有上升的趨勢(shì)，已經(jīng)成為工作年齡人群致盲的重要原因，給患者和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。

在過去幾十年中，基于大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究，激光光凝術(shù)被認(rèn)為是糖尿病黃斑水腫標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。激光光凝術(shù)的方式有：局灶性、格柵樣和改良的格柵樣光凝，直接光凝治療局灶性熒光素滲漏灶；格柵樣光凝治療彌漫水腫增厚的視網(wǎng)膜。相比于單獨(dú)應(yīng)用改良格柵法，格柵樣光凝術(shù)治療彌漫水腫增厚視網(wǎng)膜在改善視力方面和減輕斑點(diǎn)厚度方面優(yōu)越性更為突出。在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诘闹委熝芯浚‥TDRS），主要納入因糖尿病黃斑水腫出現(xiàn)視力受損的患者，結(jié)果顯示，與延遲治療相比，激光治療可以使視力下降15個(gè)字母的相對(duì)危險(xiǎn)降低50%。最近一項(xiàng)試驗(yàn)研究顯示，根據(jù)ETDRS研究結(jié)果，接受激光治療的患者視力僅提高了0.9個(gè)字母或3個(gè)字母。美國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)絡(luò)（DRCR.net）開展的研究顯示，接受激光治療的患者中小部分（21%）兩年后視力可增加15個(gè)字母，表現(xiàn)為延遲效應(yīng)。因此，對(duì)糖尿病黃斑水腫患者來說，預(yù)防視力進(jìn)一步減退是極其重要的。而且，更重要的是，目前尚無一種治療手段能夠恢復(fù)糖尿病黃斑水腫視力減退患者的視力。

隨著對(duì)糖尿病黃斑水腫的生理病理機(jī)制的深入研究，市面上涌現(xiàn)很多新藥，比如血管內(nèi)皮生長因子藥物，主要針對(duì)血管內(nèi)皮生長因子，后者具有顯著的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管滲漏作用。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，血管內(nèi)皮生長因子是導(dǎo)致BRB破壞的最主要因素。在糖尿病黃斑水腫患者的玻璃體中血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)顯著升高，使視網(wǎng)膜通透性增加。目前，常見的抗血管內(nèi)皮生長因子藥物有阿普西柏、哌加他尼鈉和貝伐單抗（該藥尚未批準(zhǔn)玻璃體內(nèi)注射），部分臨床試驗(yàn)證實(shí)這些藥物可以改善最佳矯正視力，但是由于臨床試驗(yàn)有限，因此，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

最近，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)新藥雷珠單抗用于治療糖尿病黃斑水腫引起的視力減退，該藥受體結(jié)合部位為血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)，這一舉動(dòng)得到了RESTORE和RESOLVE兩大臨床試驗(yàn)的支持。

新的指南建議在審查藥物時(shí)，要充分考該藥物的可用性以及如何將其納入糖尿病黃斑水腫的治療路徑中。最近，諾華制藥公司出資召開了一個(gè)專家小組會(huì)議，旨在探討糖尿病黃斑水腫可用的治療方案，其中，涉及了雷珠單抗治療由疾病引起的視力減退的臨床試驗(yàn)證據(jù)。會(huì)議中制定推薦的治療方法，除了提供最可能的視力結(jié)局，同時(shí)還保持了原有的治療方案。值得一提的是，上述治療方案大多基于雷珠單抗一年和兩年的研究數(shù)據(jù)。

迄今為止，RESOLVE和READ-2兩個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)研究以及RESTORE和DRCR.net protocol I兩個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)研究，共納入1,313名糖尿病黃斑水腫患者，完成了對(duì)雷珠單抗的全部研究。

糖尿病黃斑水腫治療建議

就糖尿病黃斑水腫的治療而言，實(shí)施激光光凝治療的目的是為了更好地維持視力的穩(wěn)定。而與其他手段相比，新藥雷珠單抗更具優(yōu)勢(shì)，它除了可以改善或恢復(fù)患者的視力，還可以穩(wěn)定視力并預(yù)防視力的再次下降。

糖尿病黃斑水腫的治療路徑

糖尿病黃斑水腫推薦的治療方法主要涉及黃斑中心（見圖）。對(duì)于未涉及黃斑中心或不存在視力減退的糖尿病黃斑水腫尚無新的推薦治療方法，治療過程中，需要借助ETDRS研究的指導(dǎo)。指南建議，雷珠單抗單藥治療主要用于涉及黃斑中心的糖尿病黃斑水腫引起的視力減退。為此，在使用該藥時(shí)，首先要排除引起視力減退的其他潛在因素，比如：視網(wǎng)膜前膜、玻璃體黃斑牽引、黃斑缺血以及如白內(nèi)障或青光眼等其他疾病。

1年研究數(shù)據(jù)顯示，激光與雷珠單抗聯(lián)合治療不會(huì)給患者帶來不良反應(yīng)，但也沒有額外益處。研究過程中，加入激光治療是出于醫(yī)生的慎重考慮。

眾所周知，糖尿病發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及很多因素，因此，在糖尿病治療過程中，為了更好的控制疾病，患者應(yīng)該努力實(shí)現(xiàn)糖化血紅蛋白、血脂以及血壓的最佳水平。臨床實(shí)踐證實(shí)，強(qiáng)化血糖和血壓控制可以降低具有臨床意義的黃斑水腫的發(fā)展。在某種程度上，積極控制糖尿病的多種致病因素，可以降低未實(shí)施醫(yī)療干預(yù)的情況下僅為輕微糖尿病黃斑水腫患者的視網(wǎng)膜增厚和提高視力。

目前，噻唑烷二酮類是糖尿病治療的常見藥物，如使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)液體潴留。研究顯示，這一不良反應(yīng)可能與糖尿病黃斑性水腫有關(guān)。有報(bào)告表明，停用噻唑烷二酮類藥物會(huì)導(dǎo)致糖尿病黃斑性水腫復(fù)發(fā)。盡管二者的相關(guān)性尚未確定，但目前指南建議糖尿病黃斑性水腫患者禁用噻唑烷二酮類藥物。對(duì)于視網(wǎng)膜前膜或黃斑受到增生纖維組織牽拉的糖尿病黃斑性水腫可以選擇手術(shù)治療。

圖表中推薦的治療方案并未納入增殖期視網(wǎng)膜病變。然而，為了避免引起纖維化和瘢痕形成，建議糖尿病黃斑水腫合并增殖期視網(wǎng)膜病變的患者慎用抗血管內(nèi)皮生長因子藥物。

雷珠單抗治療推薦

單藥和聯(lián)合用藥治療的對(duì)比

雷珠單抗單藥治療已成為糖尿病黃斑水腫所致視力減退的首選方案。該藥聯(lián)合激光治療的作用尚不清楚。RESTORE研究顯示，與雷珠單抗單藥治療相比，雷珠單抗聯(lián)合激光治療并未改善治療結(jié)局。據(jù)分析，聯(lián)合激光治療的主要目的是為了減少雷珠單抗的注射劑量，READ-2和DRCR.net兩年的研究結(jié)果為這一做法提供了證據(jù)支持。激光治療對(duì)視力改善需要一個(gè)漫長的過程，因此，需要長期的數(shù)據(jù)才能夠確定激光聯(lián)合雷珠單抗是否可以改善患者的視力和生活質(zhì)量，目前還需以臨床判斷為主。

注射頻率和監(jiān)測

目前，推薦雷珠單抗的常規(guī)用法為：每月1次，每月進(jìn)行視力監(jiān)測，直到視力穩(wěn)定，即至少連續(xù)兩個(gè)周期視力保持不變或達(dá)到正常視力。當(dāng)患者視力穩(wěn)定時(shí)，可停用雷珠單抗。迄今為止，尚無證據(jù)顯示，治療時(shí)，按照該藥的推薦劑量連續(xù)使用三個(gè)周期能否改善患者視力。不過，建議按月繼續(xù)監(jiān)測視力。當(dāng)糖尿病黃斑水腫導(dǎo)致視力進(jìn)一步減退時(shí)，應(yīng)重新注射雷珠單抗，直到視力再次穩(wěn)定。

在臨床實(shí)踐中，雷珠單抗的使用還要根據(jù)光學(xué)相干斷層掃描（OCT）結(jié)果和視力減退程度而定。OCT是一種很先進(jìn)的設(shè)備，不但可以監(jiān)測糖尿病黃斑水腫的發(fā)生，還可明確患者視力減退的原因是否歸因于糖尿病黃斑水腫。不過，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的視力減退及某些特殊情況時(shí)，還需進(jìn)行熒光造影。

除了上述推薦以外，雷珠單抗第一年的注射頻率還可參考RESTORE研究，規(guī)定一年的注射頻率為7次，即前6個(gè)月注射5次，后6個(gè)月注射2次。在第二年治療的時(shí)候，可相應(yīng)減少視力監(jiān)測頻率。不過，還沒有相應(yīng)的推薦。

給予糖尿病黃斑水腫（已排除引起視力減退的其他原因）患者連續(xù)3個(gè)月實(shí)施雷珠單抗注射，視力仍不斷下降的視為雷珠單抗治療無效。對(duì)這些患者而言，應(yīng)立刻停用該藥，調(diào)整治療方案，重點(diǎn)考慮激光治療或玻璃體腔內(nèi)類固醇治療。

特殊情況

糖尿病黃斑水腫是一個(gè)潛在的系統(tǒng)性并發(fā)癥，導(dǎo)致雙眼受損的機(jī)率超過其他眼部疾病，如年齡相關(guān)性黃斑變性，加重了糖尿病黃斑水腫患者的治療負(fù)擔(dān)。目前，僅有少數(shù)數(shù)據(jù)可以用來指導(dǎo)糖尿病黃斑水腫的雙邊治療。對(duì)黃斑中心受損或糖尿病黃斑水腫所致視力減退，醫(yī)生應(yīng)該建議第二只眼使用雷珠單抗，注射頻率和第一只眼相同，或雷珠單抗和激光聯(lián)合治療以減少雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射劑量。

雷珠單抗對(duì)晶狀體眼和假晶狀體眼作用類似。不過，雷珠單抗術(shù)前用量是否對(duì)接受過白內(nèi)障手術(shù)的糖尿病黃斑水腫患者有效尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究。

在研究過程中，RESTORE試驗(yàn)排除了既往有中風(fēng)病史的患者，而RESOLVE和DRCR.net protocol試驗(yàn)并未排除。目前尚未觀察到動(dòng)脈血栓事件增加，但建議糖尿病黃斑水腫患者慎用雷珠單抗。

目前，雷珠單抗在懷孕期間的應(yīng)用情況尚未展開調(diào)查。為此，建議懷孕期間禁用此藥，除非該藥對(duì)胎兒的益處超過其潛在風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，有生育能力的婦女在治療前應(yīng)進(jìn)行妊娠檢測，在治療過程中，實(shí)施有效的避孕措施。

展望

隨著研究的進(jìn)行，新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)會(huì)逐漸完善，雷珠單抗用于糖尿病黃斑水腫導(dǎo)致視力受損的治療方案可能會(huì)被更新。RESTORE試驗(yàn)延長階段將會(huì)提供雷珠單抗治療的第三年數(shù)據(jù)，而DRCR.net protocol I研究已經(jīng)延長了5年之久。此外，REVEAL、RETAIN、RISE和RIDE研究也在一直進(jìn)行中。與此同時(shí)，用于糖尿病黃斑水腫治療的其他新批準(zhǔn)的治療方案也需積極考慮。

雖然，新的指南推薦了多種糖尿病黃斑水腫的治療方案，但是，目前還有很多問題亟待解決，比如：在該病中激光和雷珠單抗聯(lián)合治療的作用效果以及雷珠單抗的雙邊治療問題。此外，還包括如何提高雷珠單抗治療無效的患者的視力。

目前，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)將減輕糖尿病黃斑水腫患者的治療費(fèi)用作為奮斗目標(biāo)。從理論上來講，減少第二年治療視力的監(jiān)測頻率和建立遠(yuǎn)程患者自我監(jiān)測是很好的措施，不過，還有待進(jìn)一步證實(shí)。