戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮和米索前列醇在稽留流產(chǎn)中的應(yīng)用效果

【摘要】目的 探究戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮和米索前列醇在稽留流產(chǎn)中的應(yīng)用效果，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取如皋市第三人民醫(yī)院2021年7月至2022年4月收治的108例稽留流產(chǎn)患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組54例。對照組患者采用米非司酮和米索前列醇治療（米非司酮連續(xù)服用2～3 d，間隔40～48 h后，單次飯前口服米索前列醇片），觀察組患者采用米非司酮和米索前列醇聯(lián)合戊酸雌二醇治療（戊酸雌二醇連續(xù)服用3 d），若用藥后發(fā)生不完全流產(chǎn)或流產(chǎn)失敗，則在服藥后24 h內(nèi)進行清宮術(shù)。比較兩組患者用藥后完全流產(chǎn)率、不完全流產(chǎn)率及服藥后排胎時間，治療前及治療后3個月血清雌二醇（E2）、黃體生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平，月經(jīng)中期內(nèi)膜厚度、阻力指數(shù)（RI）、搏動指數(shù)（PI），不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者完全流產(chǎn)率顯著高于對照組，不完全流產(chǎn)率顯著低于對照組，服藥后排胎時間顯著短于對照組；與治療前比，治療后3個月兩組患者血清E2水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者LH、FSH水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；觀察組患者月經(jīng)中期內(nèi)膜厚度顯著高于對照組，RI、PI水平均顯著低于對照組（均Plt;0.05）；觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.26%，低于對照組的16.67%，經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 戊酸雌二醇與米非司酮和米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用治療稽留流產(chǎn)療效顯著，能夠有效提高完全流產(chǎn)率，縮短服藥后排胎時間，滿足臨床流產(chǎn)需求；同時可以改善患者的卵巢功能，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性。

【關(guān)鍵詞】戊酸雌二醇 ; 米非司酮 ; 米索前列醇 ; 稽留流產(chǎn)

【中圖分類號】R714.21 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.09.0007.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.09.003

稽留流產(chǎn)屬于流產(chǎn)中一種比較特殊的類型，早期沒有明顯的典型癥狀，若患者未能及時發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致死胎滯留宮腔內(nèi)時間過長、宮內(nèi)的胚胎組織可能與子宮壁組織發(fā)生粘連，從而導(dǎo)致刮宮困難；同時死胎壞死組織會釋放凝血活酶，導(dǎo)致母體出現(xiàn)凝血功能障礙，嚴重者可發(fā)生大出血威脅患者生命[1]。臨床常用的治療方式為米非司酮與米索前列醇聯(lián)用進行藥物流產(chǎn)后再行清宮術(shù)或不用任何藥物直接進行清宮手術(shù)；但由于稽留流產(chǎn)患者胚胎組織發(fā)生機化，與子宮內(nèi)壁發(fā)生粘連，導(dǎo)致藥物流產(chǎn)困難，成功率較低，而直接性清宮術(shù)后會增加繼發(fā)性不孕、大出血等風(fēng)險。有學(xué)者提出，針對稽留流產(chǎn)患者采用戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮和米索前列醇可取得滿意效果，戊酸雌二醇是天然的雌激素，給藥后可促進或調(diào)節(jié)女性生殖器官和副性特征的正常發(fā)育，并在一定程度下調(diào)節(jié)卵巢軸的功能，多應(yīng)用于治療女性閉經(jīng)、性腺功能不良及晚期前列腺癌等疾病[2]；在米非司酮和米索前列醇治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用戊酸雌二醇可進一步提高療效，促進患者死胎排出[3]。鑒于此，本研究旨在探究在稽留流產(chǎn)中聯(lián)合應(yīng)用戊酸雌二醇與米非司酮和米索前列醇的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取如皋市第三人民醫(yī)院2021年7月至2022年4月收治的稽留流產(chǎn)患者108例，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組54例。對照組患者年齡19～37歲，平均（34.20±1.60）歲；孕周5～9周，平均（7.30±1.30）周；產(chǎn)次1～3次，平均（1.40±0.20）次；停經(jīng)32～71 d，平均（50.50±6.30） d。觀察組患者年齡20～37歲，平均（34.10±1.40）歲；孕周5～9周，平均（7.30±1.20）周；產(chǎn)次1～3次，平均（1.40±0.30）次；停經(jīng)32～70 d，平均（50.40±6.40） d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《現(xiàn)代計劃生育學(xué)》 [4]中稽留流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)超聲檢查確定胚胎停止發(fā)育且無胎心、胎動者；子宮體積小于妊娠周數(shù)；月經(jīng)正常且有明確停經(jīng)史；治療前有少量或無陰道流血。排除標(biāo)準(zhǔn)：對研究涉及藥物部分成分過敏者；合并嚴重手術(shù)禁忌證；合并嚴重肝、腎功能障礙等。所有患者或家屬均已簽署知情同意書，本研究方案已通過如皋市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組患者采用米非司酮和米索前列醇，米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000649，規(guī)格：25 mg/片）空腹或進食2 h后口服，25～50 mg/次，2次/d，連服2～3 d，總量150 mg，每次服藥后禁食2 h。服用米非司酮40～48 h后，單次飯前口服米索前列醇片（武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20073696，規(guī)格：0.2 mg/片），0.6 mg/次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用戊酸雌二醇片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20171038，規(guī)格：

1 mg/片）治療，1 mg/次，1次/d，飯后溫水吞服，服用3 d。若患者發(fā)生不完全流產(chǎn)或流產(chǎn)失敗等情況時，需在服用米索前列醇24 h內(nèi)安排清宮術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) ①流產(chǎn)情況。記錄兩組患者用藥后完全流產(chǎn)率、不完全流產(chǎn)率、流產(chǎn)失敗率及服藥后排胎時間。完全流產(chǎn)：患者治療后24 h經(jīng)檢查，妊娠物徹底排出體外，陰道血流量明顯減少；且經(jīng)B超檢查，發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)不存在妊娠殘留物，不需要進行清宮術(shù)。不完全流產(chǎn)：患者治療后24 h經(jīng)檢查，僅排出部分妊娠物，陰道出血量較多，需要進行清宮術(shù)。流產(chǎn)失?。夯颊咧委?4 h后經(jīng)檢查，未見妊娠物排出，陰道流血少，經(jīng)B超檢查，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠物仍存在，需要進行清宮術(shù)。②卵巢功能。分別于治療前與治療后3個月采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，經(jīng)3 500 r/min離心5 min，分離得到血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清黃體生成激素（LH）水平。③子宮內(nèi)膜容受性。治療后3個月開展經(jīng)陰道B超檢查，包括患者月經(jīng)中期內(nèi)膜厚度、阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI）。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹瀉、皮疹瘙癢、嘔吐干嘔。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者完全流產(chǎn)率、不完全流產(chǎn)率、流產(chǎn)失敗率及服藥后排胎時間比較 觀察組患者完全流產(chǎn)率顯著高于對照組，不完全流產(chǎn)率顯著低于對照組，服藥后排胎時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者卵巢功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后3個月兩組患者血清E2水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，兩組患者治療后血清LH及FSH水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者月經(jīng)中期內(nèi)膜厚度、RI、PI等子宮內(nèi)膜容受性情況指標(biāo)比較 觀察組患者月經(jīng)中期內(nèi)膜厚度顯著高于對照組，RI、PI水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

稽留流產(chǎn)會導(dǎo)致雌激素水平出現(xiàn)明顯的降低，胚胎組織滯留體內(nèi)無法順利排出，在機化作用下胚胎與子宮壁發(fā)生粘連，可導(dǎo)致凝血功能障礙及感染性休克，對患者的生命安全造成威脅，因此對于稽留流產(chǎn)患者要盡早治療。目前臨床針對稽留流產(chǎn)患者多采用藥物及刮宮術(shù)治療，通過藥物刺激和手術(shù)操作促使死胎及相關(guān)妊娠物排出體外，避免持續(xù)滯留對子宮及健康造成威脅[5]。米非司酮和米索前列醇為臨床常用的聯(lián)合治療方案，米非司酮屬于孕激素受體拮抗藥，經(jīng)口服能夠與孕婦自身內(nèi)源性孕酮競爭而產(chǎn)生拮抗孕酮的作用，可阻止孕酮脫模發(fā)育，使胚胎組織失去孕酮支持，達到胚囊從脫模脫離的作用，從而產(chǎn)生終止早孕、抗著床及促進宮頸成熟的效果[6-7]。米索前列醇具有較強的E前列腺素藥理活性，給藥后能夠?qū)m頸進行軟化，有效增強子宮張力和宮內(nèi)壓，刺激子宮收縮以排出死亡胚胎，配合米非司酮可取得較好引產(chǎn)效果[8]。但是在臨床實際應(yīng)用中，由于子宮狀態(tài)受胚胎影響較大，在藥物作用下子宮敏感性及激素水平較低，導(dǎo)致胚胎排出時間延長，對治療效果造成一定影響，需適量補充雌激素從而增強子宮的敏感性[9]。

戊酸雌二醇是一種天然雌二醇的戊酸鹽，具有雌激素的藥理作用，給藥后能夠參與卵巢軸功能的調(diào)節(jié)，多通過藥物攝入來用于治療性腺功能不良、閉經(jīng)及更年期綜合征等。在治療稽留流產(chǎn)時應(yīng)用戊酸雌二醇，可以產(chǎn)生抗雄激素的作用，促使子宮內(nèi)膜發(fā)生周期性的變化；同時可以促進子宮收縮與宮口擴張，使胚胎與胎盤組織快速與宮壁剝離與排出。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者采用戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇三種藥物聯(lián)合干預(yù)下，完全流產(chǎn)率顯著高于對照組，服藥后排胎時間顯著短于對照組，利于患者術(shù)后盡快恢復(fù)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也在可控范圍內(nèi)。有研究證實，在米非司酮配合米索前列醇治療稽留流產(chǎn)患者中另輔以戊酸雌二醇干預(yù)可促使療效提升，促進患者宮腔內(nèi)的胚胎組織盡快排出，縮短流產(chǎn)時間[10]。

FSH是垂體前葉分泌的一種激素，主要的生物學(xué)作用是促進卵巢卵泡發(fā)育和分泌雌激素，F(xiàn)SH升高則表示卵巢功能發(fā)生異常，LH也是由垂體前葉分泌的激素，與FSH發(fā)揮協(xié)同作用，可刺激卵泡加速形成黃體，促進黃體分泌雌激素與孕激素。E2的生物學(xué)作用主要為增加子宮內(nèi)膜厚度，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。戊酸雌二醇作用于卵巢，可以減少雄激素的分泌，提高卵巢FSH受體的功能，還可以避免子宮異常增生，減少子宮異常出血等。本研究中，與治療前比，治療后3個月兩組患者E2水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，兩組患者FSH及LH水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，觀察組患者月經(jīng)中期內(nèi)膜厚度顯著高于對照組，證實在戊酸雌二醇、米非司酮、米索前列醇三種藥物治療過程中能夠在較大程度上改善患者自身卵巢功能，促進子宮內(nèi)膜增生，有效控制內(nèi)膜厚度，避免治療過程中對患者自身造成的損傷。RI、PI可以反映子宮血流狀態(tài)，RI與PI升高表示血流阻力增大，對于稽留流產(chǎn)患者來說，其子宮動脈血流阻力會隨著懷孕周期的不斷增加而升高，血流速度不斷減慢，導(dǎo)致供血減少，從而無法為胚胎發(fā)育提供營養(yǎng)，形成惡性循環(huán)。本研究中，觀察組患者RI、PI水平均顯著低于對照組，證實了戊酸雌二醇能夠有效緩解子宮動脈血流阻力，改善患者血液高凝狀態(tài)，促進血管暢通，促進子宮內(nèi)膜的增殖與修復(fù)，提高子宮內(nèi)膜容受性，利于稽留流產(chǎn)患者的預(yù)后恢復(fù)。

綜上，戊酸雌二醇聯(lián)合米非司酮和米索前列醇治療稽留流產(chǎn)具有顯著效果，能夠有效提高完全流產(chǎn)率，縮短排胎時間，滿足臨床流產(chǎn)需求；同時可以改善患者的卵巢功能，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性，值得臨床進一步推廣。

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