戊肝疫苗“零突破”

14年的研發(fā)和等待，世界上第一支戊型肝炎疫苗，即將正式上市。這也是中國真正意義上第一次研發(fā)了“全新的疫苗”。

2012年1月11日上午，科技部召開新聞發(fā)布會，通報由廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心（下稱國家試劑與疫苗中心）和養(yǎng)生堂有限公司旗下的北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司、廈門萬泰滄海生物技術有限公司等單位聯合研制的“重組戊型肝炎疫苗”益可寧（下稱戊肝疫苗），獲得國家一類新藥證書和生產文號，并預計將在今年6月正式上市。

三期臨床有近10萬志愿者參與，獲得100％的保護率，該戊肝疫苗批量生產后，將可能成為世界許多國家和地區(qū)控制戊肝病毒傳播的最佳選擇。

搶戰(zhàn)臨床

由肝炎病毒引起的病毒性肝炎，有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型之分。

1981年8月，駐扎于烏茲別克斯坦的前蘇聯部隊暴發(fā)大規(guī)模急性肝炎，經初步診斷為非甲非乙型肝炎。前蘇聯脊髓灰質炎和病毒性腦炎研究所的病毒學家Mikhail Balayan博士，受委托對這起肝炎暴發(fā)進行調查。由于疫區(qū)缺乏實驗設備，無法進行病毒樣本分析鑒定。同時也缺乏病毒樣本的冷藏運輸條件，Balayan博士便將酸奶和病人的糞便樣本混合后喝下，通過自己的身體把病毒帶回了莫斯科實驗室并等待發(fā)病。在發(fā)病的幾周后，他收集和分析自己的糞便樣本后，證實該病毒是一種新型的肝炎病毒。不過，遺憾的是，他當時仍未能鑒定出這種未知病毒。

得益于后來分子生物學尤其是分子生物學技術的飛速發(fā)展，1989年，美國Reyes博士等應用分子生物學技術成功克隆了戊肝病毒基因組。同年9月，在日本東京召開的國際非甲非乙型肝炎和經血傳播的傳染病學術會議上，這種病毒被正式命名為戊型肝炎病毒（HEV）。這種病毒，可以隱藏在被污染的水源或未煮熟的食物中，經過腸道傳播。同樣屬于腸道傳染肝炎的，還有甲肝。

不過，戊肝的死亡率要高于甲肝。普通人群的戊肝患者死亡率在1％－3％之間；孕婦患者高達5％－25％。

從臨床實驗記錄看，在新年伊始發(fā)布的這款戊肝疫苗，對于普通人群的保護率可以達到100％。

國家試劑與疫苗中心主任、廈門大學公共衛(wèi)生學院院長夏寧邵教授帶領他的團隊，從1998年開始，著手進行該疫苗的研發(fā)。2004年，疫苗進入一期臨床。一年后順利進入二期臨床。這兩次臨床試驗均在廣西壯族自治區(qū)進行。

實際上，在夏寧邵團隊投入戊肝疫苗研發(fā)之前，全球最早進行戊肝疫苗臨床試驗的是世界醫(yī)藥巨頭——英國的葛蘭素史克公司（GSK）。其與美國軍方合作研制戊肝疫苗，采用的是價格昂貴的昆蟲表達系統。在2000年－2003年，葛蘭素史克公司的這個研究團隊開始在國際上進行該疫苗的一期臨床試驗。

2007年，牛津大學臨床研究部尼泊爾分部的巴斯內特（Basnyat）博士等研究人員也開始在尼泊爾，對2000例主要由年輕男性組成的健康人群進行二期隨機對照試驗。結果顯示，六個月注射了3針試劑（20微克/劑）的900名年輕的尼泊爾軍人，保護率達到95.5％。

同年8月，夏寧邵團隊也進入了最關鍵的三期臨床試驗，他們轉戰(zhàn)至戊肝病毒高流行區(qū)——江蘇鹽城的東臺市進行，為期近兩年。

97356位16歲－65歲的臨床志愿者，參加了該疫苗的第三期臨床試驗。研究人員為半數志愿者以肌肉注射方式，接種了規(guī)格為30微克/0.5毫升（劑）的該種疫苗；另外半數人，則相應使用了安慰劑。97356位志愿者，可能也是迄今為止世界上最大規(guī)模的疫苗臨床試驗。這種疫苗采用基因重組技術，為相對較便宜的大腸埃希桿菌（Escherichia coli，即大腸桿菌）表達系統。

在注射完第三針疫苗后的13個月內，使用安慰劑的受試者中有15人感染了戊型肝炎，而接種了疫苗的志愿者沒有感染，保護率達到了100％。

2010年10月，江蘇省疾病預防控制中心主任助理朱鳳才與夏寧邵團隊成員，將疫苗第三期臨床試驗結果發(fā)表在國際著名醫(yī)學期刊《柳葉刀》（the lancet）雜志上。

該論文的特邀評論由美國疾病預防控制中心斯科特·霍爾姆貝格（Scott Holmberg）博士撰文，他認為這次臨床試驗“令人信服地證實了該戊肝疫苗的安全性和有效性”，“這是全世界戊型肝炎預防與控制領域的一個重大突破”。

Basnyat博士在同期雜志上亦撰文表示，“這一結果非常令人振奮，希望這一疫苗能更快上市，并用于需要的人”。

中國戊肝報告病例增多

像很多疾病一樣，戊肝病毒主要傳播地在發(fā)展中國家及相對貧困的地區(qū)。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的一份關于“東南亞區(qū)域的病毒性肝炎”的資料顯示，估計世界范圍內每年有1400萬例臨床戊肝患者，每年死亡人數達到30萬，并造成5200例胎兒死亡；而在東南亞區(qū)域成員國，估計每年的臨床戊肝患者有650萬人，其中死亡16萬人，死胎2700例。

中國歷年來均有戊肝患者的報告。其中1986年9月－1988年4月，在新疆維吾爾自治區(qū)南部曾發(fā)生過迄今為止世界上最大規(guī)模的戊肝大流行， 感染人數近12萬人，死亡707人，其中414人為孕婦。除此之外，各地大多是因食物引起的分散性的、較小的流行。

2003年以來，中國戊型肝炎患者的數量及死亡人數呈現“上升趨勢”。衛(wèi)生部發(fā)布的“全國法定傳染病疫情”數據顯示：2010年、2011年，戊肝患者人數分別比上一年度增加28.62％、16.80％；而死亡人數分別增加了17.14％、45.83％。(見圖表)

不過，類似于中國的其他傳染病，戊肝患者報告人數及死亡人數上升，并不一定意味著“真實”患者及死者人數的“必然增多”。

中國疾病預防控制中心副主任楊維中對《財經》記者表示，近年來隨著中國經濟社會的發(fā)展和“新醫(yī)改”的推進，到醫(yī)院就診的人數增多，尤其是農村居民越來越多地走進醫(yī)院，這是報告患者增加的一個因素；此外，醫(yī)療診斷水平的提高，如很多原來“未分型”的肝炎，能夠確定類型了，也是原因之一。

國家試劑與疫苗中心副主任、廈門大學公共衛(wèi)生學院副院長張軍教授亦認為，戊肝患者是否“真實”增加，難以確定，個中原因比較復雜，如其中還包括了中國傳染病報告體系的進步等因素。

從發(fā)病季節(jié)上，戊肝與大多數傳染病類似有明顯的季節(jié)性，疫情多發(fā)于雨季或洪水后。就2011年中國的情況來看，3月－5月的發(fā)病數明顯高于其他月份。

越來越多的證據還表明，戊肝還是人畜共患疾病。

中國農業(yè)大學動物醫(yī)學院佘銳萍教授等人在2008年10月出版的《獸醫(yī)微生物學》（Veterinary Microbiology）雜志上發(fā)表報告稱，在北京的養(yǎng)豬場中，近八成的豬感染過戊肝病毒。

2011年11月，由美國疾病預防與控制中心主辦的《新發(fā)傳染病》（Emerging Infectious Diseases）雜志亦報告稱：美國弗吉尼亞理工大學弗吉尼亞—馬里蘭校區(qū)獸醫(yī)學系的研究人員，從飼養(yǎng)的家兔身上找到了戊型肝炎病毒的第一例病毒株，不過目前尚不能確認這種病毒是否能從家兔傳染給人。

與乙肝等病毒性肝炎相比，中國對戊型肝炎患者，有更為嚴格的行業(yè)準入。戊肝在內的各病毒性肝炎被歸為乙類傳染病。2009年7月8日，國務院公布的《食品安全法實施條例》明確規(guī)定：從事接觸直接入口食品工作的人員，如患有戊型病毒性肝炎等消化道傳染病，“食品生產經營者應當將其調整到其他不影響食品安全的工作崗位”。

由2011年5月1日開始實施的《公共場所衛(wèi)生管理條例實施細則》（衛(wèi)生部令第80號）亦規(guī)定：患有甲型、戊型病毒性肝炎的人員，“在治愈前不得從事直接為顧客服務的工作”。

新研發(fā)的戊肝疫苗無疑使從事此類職業(yè)的人員松了口氣，其建議接種人群包括：飲食行業(yè)的從業(yè)者、畜牧業(yè)從業(yè)者、前往落后地區(qū)的旅行者，以及準備懷孕的婦女及老年人等。

不過，根據三期臨床試驗的情況，戊肝疫苗對于孕婦及15歲以下和65歲以上人群的安全性和有效性，尚有待進一步的研究。

在致死率最高的孕婦方面，張軍表示，考慮到孕婦的安全，整個臨床實驗中并沒有孕婦參與。同時，由于戊肝疫苗接種周期長達半年，也并不太適合已懷孕的婦女接種。所以他建議，有需要的婦女，應在準備懷孕之前就進行戊肝 疫苗接種。

疫苗國際化展望

雖為戊肝疫苗的始發(fā)力者，葛蘭素史克公司一位負責疫苗事務的人士對《財經》記者證實，其公司的戊肝疫苗并沒有上市。

國際醫(yī)藥巨頭為何在戊肝疫苗上“淺嘗輒止”？葛蘭素史克公司未作答復。不過，科技部社會發(fā)展科技司副司長楊哲、國家試劑與疫苗中心副主任張軍等人士均分析，繼續(xù)臨床試驗的成本高企，戊肝又多在發(fā)展中國家和地區(qū)流行，因而疫苗“缺乏商業(yè)價值”，可能是原因所在。

中國戊肝疫苗的主要投資者、養(yǎng)生堂有限公司總裁鐘則對《財經》記者表示，14年來，在戊肝疫苗上的直接投入接近2億元人民幣。

而據美國醫(yī)藥研究與制造商協會（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America）在2011年的一份報告中稱，平均而言，一種新藥從研發(fā)到上市，需13億美元，10年－15年的時間。

楊哲介紹，在中國的戊肝疫苗完成三期臨床并獲得新藥證書后，葛蘭素史克、默克、賽諾菲巴斯德等世界疫苗巨頭，陸續(xù)與中國的同行們接洽戊肝疫苗的國際分銷事宜。

鐘亦證實了此事，他表示，戊肝疫苗的潛在客戶或市場，首先將是部分藥物注冊程序較為簡易的發(fā)展中國家、世界衛(wèi)生組織等。

目前疫苗的年產能為500萬劑（規(guī)格30微克/0.5毫升），約合167萬人份?！坝捎谠撘呙鐚倩蛑亟M產品，如需增加產能，比較容易實現。” 夏寧邵說。

至于即將上市的戊肝疫苗的定價，鐘表示目前還沒有確定。根據初步預計，每人份（3劑）的售價將在100元人民幣左右。

對于一種全新的疫苗來說，這個價格相當低廉。

誠如美國疾控中心的斯科特·霍爾姆貝格博士所言：“盡管疫苗不應當取代基礎衛(wèi)生條件的改善，更不能成為拖延改善的借口。但考慮到在亞洲及非洲許多地區(qū)改善公共衛(wèi)生條件的步伐緩慢，這種戊肝疫苗可能是我們在世界許多地區(qū)努力控制戊肝病毒傳播的最好、最新的權宜之計。”