肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制研究

王小平

[摘要] 目的 探討肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制。 方法 102例ICC患者為病例組，200例無腫瘤體檢者為對照組，對比兩組ICC相關(guān)因素；并將病例組按血清HBsAg表達(dá)分組，對比兩組臨床病理學(xué)特征。 結(jié)果 病例組和對照組之間血清HBsAg陽性、HBV相關(guān)性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽總管結(jié)石及肝吸蟲病檢出率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。HBV相關(guān)性肝硬化、酒精性肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石、其他原因肝硬化、血清HBsAg陽性及肝吸蟲病與ICC密切相關(guān)（P ＜ 0.05）。血清HBsAg陽性組和血清HBsAg陰性組年齡、性別比、AFP水平、CA19-9水平、腫瘤位置、組織學(xué)肝臟炎癥、肝硬化、腫瘤胞膜、腫瘤分化、微血管侵犯、神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。 結(jié)論 HBV感染與ICC密切相關(guān)，是主要的危險(xiǎn)因素，HBV感染導(dǎo)致的長期炎癥可能參與ICC發(fā)生的機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；危險(xiǎn)因素；病例對照研究；乙型肝炎病毒

[中圖分類號] R735.8[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）16-0075-03

Risk factors and pathogenesis ofintrahepatic cholangiocarcinoma

WANG Xiaoping

Second Surgery, People''s Hospital of Shengzhou City in Zhejiang Province, Shengzhou 312400 ,China

[Abstract] Objective To investigate the intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), risk factors and pathogenesis. Methods A total of 102 cases of ICC patients as case group, 200 cases of tumor-free physical examination for the control group, compared two groups of ICC related factors; and the case group according to the group of HBsAg expression, compared to two sets of clinical and pathological features. Results Between case and control groups, serum HBsAg positive, HBV-related cirrhosis, alcoholic cirrhosis, other causes cirrhosis of the liver and intrahepatic bile duct stones, common bile duct stones and liver fluke disease detection rates were significantly different between the (P ＜ 0.05). HBV-related cirrhosis, alcoholic cirrhosis of the liver and intrahepatic bile duct stones, and other causes cirrhosis of the liver, serum HBsAg positive for liver fluke disease and ICC closely related (P ＜ 0.05). Serum HBsAg positive group, and serum HBsAg-negative group, age, sex ratio, the level of AFP, CA19-9 level, tumor location, histological inflammation of the liver, cirrhosis of the liver, the tumor cell membrane, tumor differentiation and microvascular invasion, perineural invasion, and lymph node metastasis there are significant differences (P ＜ 0.05). ConclusionHBV infection is closely related to the ICC, is the main risk factors for HBV infection caused by long-term inflammation may be involved in the ICC mechanism.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma;Risk factors; Case-control study; Hepatitis B virus

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是來自肝內(nèi)二級分支以下肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升趨勢，但其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確。由于地區(qū)差異，其相關(guān)因素研究結(jié)果亦存在明顯差異。西方國家研究認(rèn)為原發(fā)性硬化性膽管炎是ICC的主要危險(xiǎn)因素，而在我國原發(fā)性硬化性膽管炎的發(fā)病率則僅約為7/10萬[1]。本研究通過病例對照研究分析我國ICC的危險(xiǎn)因素，并對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2009年1月~2012年2月嵊州市人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療及術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的ICC患者102例作為病例組，其中男67例，女35例，年齡（52.84±9.98）歲，另隨機(jī)收集同期我院排除腫瘤的體檢者200例作為對照組，其中男133例，女67例，年齡（51.84±8.87）歲，兩組性別、年齡、民族等人口學(xué)特征進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），有可比性。

1.2 研究方法

研究對象人口學(xué)特征及ICC相關(guān)因素，包括肝臟及膽管疾病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等。所有研究對象清晨空腹抽外周血進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、乙型肝炎病毒（HBV）血清標(biāo)志物、HBV DNA定量檢測。病例組病史及診斷依據(jù)住院期間的檢測結(jié)果，對照組進(jìn)行常規(guī)腹部超聲檢查，檢查結(jié)果疑為肝硬化、肝囊腫、血管瘤、膽石癥等疾病，則行CT、MRI或MRCP進(jìn)行診斷。并將病例組分為HBsAg陽性組和HBsAg陰性組，對比兩組病理學(xué)資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

病例組和對照組之間血清HBsAg陽性、HBV相關(guān)性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽總管結(jié)石及肝吸蟲病檢出率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），且比值比結(jié)果說明以上因素是ICC的危險(xiǎn)因素，見表1。

2.1 ICC相關(guān)多因素分析

單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素設(shè)為自變量，采用逐步法建立條件Logistic回歸模型。在α=0.05水平，調(diào)整人口學(xué)特征影響，按比值比結(jié)果順序HBV相關(guān)性肝硬化、酒精性肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石、其他原因肝硬化、血清HBsAg陽性及肝吸蟲病與ICC密切相關(guān)（P ＜ 0.05），而膽總管結(jié)石及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽總管結(jié)石均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.2 ICC臨床病理特征分析

血清HBsAg陽性組49例和血清HBsAg陰性組53例，兩組年齡、性別比、AFP水平、CA19-9水平、腫瘤位置、組織學(xué)肝臟炎癥、肝硬化、腫瘤胞膜、腫瘤分化、微血管侵犯、神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05），見表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在所有研究對象中均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性硬化性膽管炎，因此筆者認(rèn)為其并不是我國ICC的危險(xiǎn)因素。通過病例對照研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg陽性、HBV相關(guān)性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽總管結(jié)石及肝吸蟲病可能與我國ICC的發(fā)生有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，HBV感染、肝硬化、膽管炎及肝吸蟲可能是ICC的主要相關(guān)因素。我國的慢性乙肝患者及HBV攜帶者人數(shù)均為世界前兩位[2]，人群中HBV陽性的檢出率會(huì)因此增加。而本研究結(jié)果中，兩組均有血清HBsAg陽性檢出，但病例組陽性率顯著高于對照組。肝硬化則是HBV長期持續(xù)感染導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞和重組的進(jìn)展改變，是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的主要病因之一[3,4]，我國肝硬化類型以HBV相關(guān)性肝硬化為主。本研究結(jié)果亦表明，多種原因?qū)е碌母斡不cICC密切相關(guān)，包括HBV相關(guān)性肝硬化、酒精性肝硬化及其他原因引起的肝硬化。進(jìn)一步表明肝硬化是ICC發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。因此，作為肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵HBV感染則可能與ICC發(fā)生存在更為密切的聯(lián)系。

肝內(nèi)膽管結(jié)石是廣泛認(rèn)同的ICC危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)果相符[5-7]。其機(jī)制可能與結(jié)石嵌頓導(dǎo)致局部膽管受到持續(xù)性的損傷，炎癥反應(yīng)刺激和細(xì)胞因子的浸潤對膽管上皮細(xì)胞的繼發(fā)性破壞可能誘導(dǎo)癌基因的表達(dá)，促使細(xì)胞增殖[6]。膽總管結(jié)石及與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并則在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合臨床資料分析，可能多與肝內(nèi)膽管結(jié)石并存，本研究結(jié)果中，其與肝內(nèi)膽管結(jié)石并存對ICC的發(fā)生卻并沒有協(xié)同促進(jìn)作用，因此說明，膽總管結(jié)石可能并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

我國肝吸蟲病的發(fā)生率較高，主要寄生蟲為華支睪吸蟲，寄居于肝內(nèi)膽管，蟲體及排泄物的長期刺激引起局部的免疫炎性反應(yīng)，對局部組織造成較大的破壞，可增強(qiáng)組織對化學(xué)致癌物質(zhì)的易感性，甚至可能激活癌基因并導(dǎo)致抑癌基因的失活等生物學(xué)過程引發(fā)組織惡性變[7,8]。本研究中肝吸蟲病的檢出率兩組均不高，但病例組仍高于對照組，多因素分析亦支持其為ICC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

本研究認(rèn)為，HBV感染是主要危險(xiǎn)因素，對比了病例組血清HBsAg陽性和陰性患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示，兩組年齡、性別比、AFP水平、CA19-9水平、腫瘤位置、組織學(xué)肝臟炎癥、肝硬化、腫瘤胞膜、腫瘤分化、微血管侵犯、神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明HBV感染可能使ICC具有與非感染患者相區(qū)別的特征性。筆者對HBV相關(guān)的ICC的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行初步探討認(rèn)為，HBV感染所導(dǎo)致的肝內(nèi)組織長期處于炎癥狀態(tài)，而長期的炎癥狀態(tài)則是HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌的主要發(fā)病機(jī)制，因此，可以認(rèn)為肝內(nèi)組織包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及周圍組織在長期的炎癥環(huán)境中受到持續(xù)性的破壞，肝內(nèi)膽管可能出現(xiàn)惡性化改變。本結(jié)果中組織學(xué)肝臟炎癥率、肝硬化率顯著高于陰性組。AFP升高是肝細(xì)胞癌的主要有效指標(biāo)[9]，而本研究中血清HBsAg陽性的患者AFP的高表達(dá)、腫瘤包膜形成、微血管侵犯發(fā)生率高均提示血清HBsAg陽性ICC存在與肝細(xì)胞癌發(fā)病相似或者相關(guān)的致癌機(jī)制。

綜上所述，HBV感染可能是我國ICC發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，而HBV相關(guān)性的ICC的發(fā)病機(jī)制可能與長期局部炎癥有關(guān)。

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（收稿日期：2012-02-06）