卵巢因子對(duì)小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育的影響

高國龍

摘要：卵巢因子對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育的影響已成為發(fā)育生物學(xué)研究的主要內(nèi)容，卵巢產(chǎn)生的大量生長因子通過自分泌／旁分泌方式對(duì)生發(fā)泡破裂（Germinal Vesicle Breakdown，ＧＶＢＤ）、第一極體釋放、胚胎發(fā)生及早期胚胎發(fā)育發(fā)揮調(diào)控作用。對(duì)卵巢因子調(diào)控作用的深入研究有助于進(jìn)一步了解卵母細(xì)胞成熟及早期胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞通訊系統(tǒng)網(wǎng)，尋找治療不孕不育的新途徑和新方法，為體外成熟、體外受精及胚胎干細(xì)胞分化制定更加優(yōu)化的培養(yǎng)環(huán)境。概述了目前卵巢因子在小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育調(diào)控中的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：小鼠；卵巢因子；卵母細(xì)胞；胚胎；發(fā)育

中圖分類號(hào)：Ｓ８１１文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Ａ文章編號(hào)：0439－８114（２０12）06－1085-04

Tｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｏｖａｒｉａｎ Ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｕｓｅ Ｏｏｃｙｔｅｓ

ＧＡＯ Ｇｕｏ－ｌｏｎｇ

（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｎｏｒｍａｌ Uｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕｉｙａｎｇ ５５０００１，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： The sｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｏｃｙｔｅｓ ｈａｄ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ， ｏｖａｒｉａｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｕｒｔｈｅｒ ａｃｔ ａｓ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ａｎｄ／ｏｒ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｄｕｒｉｎｇ ＧＶＢＤ， ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｐｏｌａｒ ｂｏｄｙ， ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｆｕｒｔｈｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｓ， ａｎｄ ｔｈｅｓｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｃｏｕｌｄ ｌｅａｄ ｔｏ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ， ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｆｕｔｕｒｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ， ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ． Progress ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｏｏｃｙｔｅｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ was summarized．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｍｏｕｓｅ； ｏｖａｒｉａｎ ｆａｃｔｏｒ； ｏｏｃｙｔｅｓ； ｅｍｂｒｙｏｓ； ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ

隨著人類不孕不育及動(dòng)物胚胎工程領(lǐng)域體外受精和體細(xì)胞克隆技術(shù)研究的逐漸深入，卵母細(xì)胞發(fā)育機(jī)制已經(jīng)成為發(fā)育生物學(xué)研究的重要內(nèi)容之一［１，２］，人們通過對(duì)細(xì)胞間通訊系統(tǒng)的研究來提高卵母細(xì)胞的發(fā)育潛能［３－６］。

大量的研究證實(shí)，內(nèi)分泌激素可以刺激卵巢產(chǎn)生大量的生長因子，促使卵母細(xì)胞成熟及發(fā)育，顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞也可以產(chǎn)生類似卵巢因子的生長因子促使卵母細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育［４，５］,現(xiàn)在卵巢因子對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育的影響已成為發(fā)育生物學(xué)研究的主要內(nèi)容。本文就目前小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的卵巢因子的種類、對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育的影響作用、調(diào)控方式及所用到的研究方法等綜述如下。

１卵巢因子的發(fā)現(xiàn)及其作用

在哺乳動(dòng)物中，發(fā)育卵泡中的初級(jí)卵母細(xì)胞被阻滯在第一次減數(shù)分裂前期的雙線期，卵母細(xì)胞處于該階段長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。隨著排卵前內(nèi)分泌激素分泌水平的逐漸提高，卵母細(xì)胞繼續(xù)減數(shù)分裂，進(jìn)而表現(xiàn)出生發(fā)泡破裂（Ｇｅｒｍｉｎａｌ ｖｅｓｉｃｌｅ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ，ＧＶＢＤ）、染色質(zhì)濃縮及第一極體釋放等有助于受精和早期胚胎發(fā)育的特征。ＧＶＢＤ和第一極體釋放是卵母細(xì)胞核成熟的標(biāo)志，除此之外，卵母細(xì)胞也需要細(xì)胞質(zhì)組分的變化來實(shí)現(xiàn)胞質(zhì)成熟，才有利于隨后的胚胎發(fā)生，并為植入前胚胎的發(fā)育做好準(zhǔn)備［７，８］。

雖然排卵前的促黃體素（Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ， ＬＨ）對(duì)卵母細(xì)胞成熟起最重要和最直接的作用，但由于生殖細(xì)胞缺乏ＬＨ受體，ＬＨ和人絨毛膜促性腺激素（Ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ，ＨＣＧ）等并沒有直接作用于卵母細(xì)胞。ＬＨ／ＨＣＧ對(duì)卵母細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能可能是通過對(duì)ＬＨ敏感的體細(xì)胞的旁分泌因子來調(diào)控，或者是將卵丘細(xì)胞或顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)通過細(xì)胞間的緊密連接向卵母細(xì)胞傳遞來完成［９］。后來的研究證實(shí)，內(nèi)分泌激素ＬＨ刺激卵巢產(chǎn)生大量卵巢因子，以促進(jìn)ＧＶＢＤ的發(fā)生，而顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞也可以產(chǎn)生相似的生長因子［４，５］，這些因子有利于卵母細(xì)胞受精及植入前胚胎的繼續(xù)發(fā)育。同時(shí)，早期胚胎發(fā)育過程也包括機(jī)體通過自分泌／旁分泌途徑產(chǎn)生的大量生長因子和細(xì)胞因子的參與［３，１０］。

通過對(duì)特定基因及其表達(dá)蛋白的檢測(cè)分析，人們不但在卵巢、顆粒細(xì)胞、卵丘細(xì)胞和卵母細(xì)胞中檢測(cè)到卵巢因子的表達(dá)，而且在妊娠動(dòng)物的輸卵管和子宮組織中也檢測(cè)到卵巢因子及其受體蛋白的表達(dá)。卵巢因子不但促使ＧＶＢＤ和第一極體釋放，進(jìn)而完成卵母細(xì)胞核成熟，還有可能通過自分泌／旁分泌對(duì)胚胎發(fā)生及早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生調(diào)控作用。進(jìn)一步研究卵巢因子在卵母細(xì)胞發(fā)育中的調(diào)控作用有助于了解卵母細(xì)胞成熟及早期胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞通訊系統(tǒng)網(wǎng)，尋找治療不孕不育的新途徑和新方法，為體外成熟、體外受精及早期胚胎發(fā)育制定更加優(yōu)化的培養(yǎng)環(huán)境。

２主要卵巢因子

２．１ＢＤＮＦ

ＢＤＮＦ（Ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）最初是從豬腦純化的小分子堿性蛋白質(zhì)，是一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育及保護(hù)修復(fù)有著重要作用，是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族（ＮＴＦｓ）的一個(gè)成員。ＢＤＮＦ分子質(zhì)量為1３ ｋu，由兩個(gè)成熟亞基以非共價(jià)結(jié)合方式形成同源活性二聚體，成熟亞基含有１１９個(gè)氨基酸殘基。同源活性二聚體作為配體，結(jié)合受體后，誘導(dǎo)細(xì)胞膜上的酪氨酸蛋白激酶受體Ｂ（ＴｒｋＢ）形成二聚體和磷酸化，進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)［１１，１２］。與神經(jīng)生長因子不同，ＢＤＮＦ主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，維持神經(jīng)脊和外胚層基板的感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)生長因子無反應(yīng)。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，ＢＤＮＦ與哺乳動(dòng)物的繁殖機(jī)能有著密切的聯(lián)系，人們發(fā)現(xiàn)ＢＤＮＦ及其高親合力受體ＴｒｋＢ在卵巢組織中表達(dá)，而且其表達(dá)水平和卵母細(xì)胞發(fā)育潛能關(guān)聯(lián)性很高。家雞排卵前卵巢卵泡膜細(xì)胞表達(dá)ＢＤＮＦ，家雞排卵前顆粒細(xì)胞和小鼠的卵母細(xì)胞膜上分別有ＴｒｋＢ表達(dá)，ＴｒｋＢ基因敲除的大鼠卵泡發(fā)育不良［１３－１５］。在對(duì)哺乳動(dòng)物小鼠和人的研究中，人們發(fā)現(xiàn)排卵前ＬＨ分泌量的上升刺激卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生大量ＢＤＮＦ，ＢＤＮＦ促使卵母細(xì)胞第一極體釋放并進(jìn)一步誘導(dǎo)胞質(zhì)成熟［１６，１７］。關(guān)于ＢＤＮＦ在卵巢中的表達(dá)及其對(duì)卵巢功能的影響研究，無論從基礎(chǔ)研究還是臨床研究的角度都具有重大利用價(jià)值。

２．２ＧＤＮＦ

ＧＤＮＦ（Ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）是膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，是幾種不同類型的神經(jīng)元中第一個(gè)被確定的存活因子［１８，１９］。ＧＤＮＦ成熟肽均有１３４個(gè)氨基酸殘基，活性形式為二硫鍵連接的同源二聚體糖蛋白，能促進(jìn)神經(jīng)元尤其是多巴胺能神經(jīng)元的生長分化，是治療神經(jīng)退化性疾病如帕金森癥的潛在有效藥物。ＧＤＮＦ家族神經(jīng)營養(yǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)是通過復(fù)合受體途徑實(shí)現(xiàn)的，復(fù)合受體由兩部分組成，第一部分是糖基化的磷脂酰肌醇（ＧＰＩ）錨定到細(xì)胞表面的蛋白分子，稱為ＧＤＮＦ家族受體（ＧＤＮＦ ｆａｍｉｌｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ１，ＧＦＲＡ），另一部分是由原癌基因ｃ－ｒｅｔ編碼的蛋白產(chǎn)物（Ｒｅｔ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｒｅｔ），它是一種受體酪氨酸激酶［２０］。

雖然ＧＤＮＦ及其受體主要在神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)，但人們也在幾種邊緣組織中發(fā)現(xiàn)ＧＤＮＦ及其受體，其中就包括卵巢和睪丸組織［２１］。在睪丸組織中，ＧＤＮＦ參與精原細(xì)胞增殖及分化的調(diào)控［２２］。通過ＤＮＡ芯片分析，ＧＤＮＦ在卵巢、卵丘細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中均有表達(dá)，并且其表達(dá)水平在排卵前明顯上升［１６］。在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，ＧＤＮＦ作為主要生長因子促進(jìn)精原干細(xì)胞的增殖［２３］。ＧＤＮＦ及其受體ＧＦＲＡ和Ｒｅｔ在卵母細(xì)胞、卵管和子宮中均有大量表達(dá)，ＧＤＮＦ促使小鼠卵母細(xì)胞第一極體的釋放，并通過抑制胚胎細(xì)胞的凋亡促使２細(xì)胞胚胎向囊胚階段發(fā)育［６］。

２．３ＩＮＳＬ３

ＩＮＳＬ３（Ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ ｆａｃｔｏｒ ３）是胰島素樣因子３，是松弛素－胰島素激素家族的成員之一，由睪丸間質(zhì)細(xì)胞在整個(gè)生命周期內(nèi)穩(wěn)定分泌產(chǎn)生的一種激素，被認(rèn)為可能是比睪丸激素水平更敏感的，能顯示間質(zhì)細(xì)胞功能狀況的指標(biāo)。ＩＮＳＬ３基因或其受體基因ＬＧＲ８／ＧＲＥＡＴ若發(fā)生突變，則可能會(huì)導(dǎo)致男性患隱睪?。郏玻矗荨３G丸組織外，其他類型的組織中也有ＬＧＲ８／ＧＲＥＡＴ基因的表達(dá)，在發(fā)育成熟的間質(zhì)細(xì)胞中檢測(cè)到ＩＮＳＬ３，說明ＬＧＲ８／ＧＲＥＡＴ－ＩＮＳＬ３激素系統(tǒng)在成年個(gè)體內(nèi)可能還擔(dān)負(fù)其他生理功能。在之后的研究中，人們發(fā)現(xiàn)ＩＮＳＬ３在出生前后的睪丸間質(zhì)細(xì)胞和出生后的卵巢中特異地表達(dá)［２５］，排卵前的卵母細(xì)胞中卵巢因子ＩＮＳＬ３表達(dá)水平上升，卵巢因子ＩＮＳＬ３在卵母細(xì)胞成熟中發(fā)揮了重要作用，其可以激活卵母細(xì)胞外圍體細(xì)胞中ＩＮＳＬ３的受體，引起卵母細(xì)胞ｃＡＭＰ水平下降，對(duì)ＧＶＢＤ的發(fā)生具有明顯的促進(jìn)作用［４，５］。

２．４Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１

Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ最早是從培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中分離純化出的活性多肽，由２１個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量為２ ４００ u，Ｎ端是２個(gè)二硫鍵將１－１５、３－１１位置的半胱氨酸連接起來，Ｃ端是一些疏水性氨基酸的殘基。Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ屬于結(jié)構(gòu)同源肽家族，包括Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－２和Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－３，其差別在于個(gè)別氨基酸的殘基。多項(xiàng)研究證實(shí)，Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ不僅存在于血管內(nèi)皮，維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定，也廣泛存在于包括生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)在內(nèi)的各種組織和細(xì)胞中，其在生殖過程中參與生殖活動(dòng)調(diào)控的作用被多次研究報(bào)道［２６－３０］。在對(duì)大鼠的研究中，Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１能夠有效降低氧化亞氮對(duì)早期胚胎的損傷［３１］。通過對(duì)排卵前卵巢基因芯片的全基因組分析，人們發(fā)現(xiàn)Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１在小鼠卵巢組織的表達(dá)水平很高，Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１可以促進(jìn)排卵前卵母細(xì)胞ＧＶＢＤ的發(fā)生［２７］。Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ有２個(gè)Ｇ蛋白偶聯(lián)受體ＥＤＮＲＡ 和 ＥＤＮＲＢ。ＥＤＮＲＡ 對(duì)Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１有很高的特異性，但ＥＤＮＲＢ對(duì)Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－２ 和Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－３均具有一致的親和力［３２，３３］?？梢越Y(jié)合Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１、Ａｎｔｉ－ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１及Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１特異性受體ＥＤＮＲＡ，對(duì)Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１在卵母細(xì)胞發(fā)育中的調(diào)控作用進(jìn)行深入研究。

３主要研究方法

通過卵巢因子、卵巢因子特異性受體及卵巢因子抗體，結(jié)合基因芯片、實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、免疫組化、卵母細(xì)胞體外成熟、體外受精、早期胚胎體外培養(yǎng)、囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞凋亡評(píng)估等，可以對(duì)卵巢因子在ＧＶＢＤ、第一極體釋放、胚胎發(fā)生及早期胚胎發(fā)育中的自分泌／旁分泌調(diào)控作用進(jìn)行深入研究。

３．１卵巢因子在細(xì)胞及組織中表達(dá)分析

運(yùn)用基因芯片分析鑒定卵巢因子及其特異性受體在卵巢的表達(dá)，通過實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ對(duì)卵巢因子及其特異性受體在卵巢轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行分析，進(jìn)一步驗(yàn)證基因芯片的結(jié)果，ＥＬＩＳＡ檢測(cè)卵巢因子及其特異性受體蛋白在卵巢、輸卵管和子宮組織中的表達(dá)。分離卵巢表面卵泡中的卵丘細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞，以實(shí)時(shí)熒光定量ＰＣＲ技術(shù)檢測(cè)卵巢因子及其特異性受體在３種細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄物，運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法定位卵巢因子及其特異性受體蛋白在３種細(xì)胞中的表達(dá)。

３．２卵母細(xì)胞核成熟評(píng)價(jià)

卵巢獲取卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體（ＣＯＣｓ），通過添加卵巢因子及其抗體，對(duì)ＣＯＣｓ和裸卵進(jìn)行體外培養(yǎng)，研究卵巢因子對(duì)卵母細(xì)胞ＧＶＢＤ及第一極體釋放的影響，驗(yàn)證卵巢因子是否充當(dāng)旁分泌因子調(diào)控卵母細(xì)胞的核成熟。

３．３卵母細(xì)胞胞質(zhì)成熟評(píng)價(jià)

獲取ＣＯＣｓ，細(xì)胞在添加和不添加特定卵巢因子的環(huán)境中培養(yǎng)，體外成熟培養(yǎng)，然后進(jìn)行體外受精及早期胚胎體外培養(yǎng)，評(píng)估卵母細(xì)胞受精及受精卵發(fā)育至２細(xì)胞、桑葚胚、囊胚的能力。

３．４細(xì)胞增殖和囊胚細(xì)胞凋亡的評(píng)價(jià)

培養(yǎng)液中添加卵巢因子，體外培養(yǎng)早期胚胎，收集擴(kuò)展囊胚，使用ＴＵＮＥＬ法處理細(xì)胞，評(píng)估卵巢因子對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的影響，通過卵巢因子抗體進(jìn)一步驗(yàn)證卵巢因子的作用。

４存在問題

雖然目前人們研究發(fā)現(xiàn)了許多卵巢因子，并對(duì)卵巢因子在卵母細(xì)胞發(fā)育中的調(diào)控作用開展了大量研究，也取得了一些研究成果，但這些研究大多集中在卵母細(xì)胞核成熟階段（ＧＶＢＤ和第一極體釋放），對(duì)卵巢因子在卵母細(xì)胞發(fā)育后期的研究較少，從胚胎發(fā)生及早期胚胎發(fā)育角度研究卵巢因子的自分泌／旁分泌調(diào)控作用及其機(jī)制的報(bào)道不多［６，１６］。同時(shí)，大多研究只是涉及單一卵巢因子對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育的影響，對(duì)不同卵巢因子在卵母細(xì)胞發(fā)育調(diào)控過程中是互相協(xié)同、階段性分工還是互相拮抗認(rèn)識(shí)不清，對(duì)包括ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＩＮＳＬ３和Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１在內(nèi)的卵巢因子，在卵母細(xì)胞發(fā)育調(diào)控過程中的相互作用還有待進(jìn)一步研究。

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［５］ ＫＡＷＡＭＵＲＡ Ｋ， ＫＵＭＡＧＡＩ Ｊ， ＳＵＤＯ Ｓ，ｅｔ ａl． Ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｏｏｃｙｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｌｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］． ＰｒｏｃＮａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００４，１０１（１９）：７３２３-７３２８．

［６］ ＫＡＷＡＭＵＲＡ Ｋ， ＹＥ Ｙ， ＫＡＷＡＭＵＲＡ Ｎ， ｅｔ ａ１． Ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ mｅｉｏｓｉｓ Ｉ ｏｆ ｐｒｅｏｖｕｌａｔｏｒｙ ｏｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｅｍｂｒｙｏ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｂｙ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］． Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，２００８，３１５（１）：１８９－２０２．

［７］ ＥＰＰＩＧ Ｊ Ｊ． Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｏｏｃｙｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｕｔｈｅｒｉａｎ ｍａｍｍａｌｓ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄ Ｆｅｒｔｉｌ Ｄｅｖ，１９９６，８（４）：４８５-４８９．

［８］ ＦＵＬＫＡ Ｊ Ｒ， ＦＩＲＳＴ Ｎ Ｌ， ＭＯＯＲ Ｒ Ｍ． Ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｏｏｃｙｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，１９９８，４（１）：４１-４９．

［９］ ＧＩＬＵＬＡ Ｎ Ｂ， ＥＰＳＴＥＩＮ Ｍ Ｌ， ＢＥＥＲＳ Ｗ Ｈ． Ｃｅｌｌ－ｔｏ－ｃｅｌｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｕｌａｔｉｏｎ． Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｍｕｌｕｓ-ｏｏｃｙｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９７８，７８（１）：５８－７５．

［１０］ ＨＡＲＤＹ Ｋ， ＳＰＡＮＯＳ Ｓ． Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｅｍｂｒｙｏ［Ｊ］． Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００２，１７２（２）：２２１-２３６．

［１１］ ＨＡＳＨＩＭＯＴＯ Ｙ，ＡＢＩＲＵ Ｙ， ＮＩＳＨＩＯ Ｃ，ｅｔ ａl． Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ-ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｍｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ２-ｗｅｅｋ-ｏｌｄ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｄｅｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１９９９，１１５（１）：２５-３２．

［１２］ ＭＵＬＬＥＲ Ｄ， ＤＪＥＢＢＡＲＡ–ＨＡＮＮＡＳ Ｚ， ＪＯＵＲＤＡＩＮ Ｐ， ｅｔ ａ１． Ｂｒａｉｎ-ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉc ｆａｃｔｏｒ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｌｏｎｇ-ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｏｌｙｓｉｕｌｉc ａｃｉｄ-ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］． Ｐｒｅｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０００，９７（８）：４３１５-４３２０．

［１３］ ＪＥＮＳＥＮＴ， ＪＯＨＮＳＯＮ Ａ Ｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＴｒｋＢ， ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｈｅｎ （Ｇａｌｌｕｓ ｇａｌｌｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ） ［Ｊ］． Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ，２００１，２０４：２０８７-２０９５．

［１４］ ＳＥＩＦＥＲ Ｄ Ｂ， ＦＥＮＧ Ｂ， ＳＨＥＬＤＥＮ Ｒ Ｍ， ｅｔ ａl． Ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ： ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ［Ｊ］. Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２００２，８７（２）：６５５－６５９．

［１５］ ＯＪＥＤＡ Ｓ Ｒ， ＲＯＭＥＲＯ Ｃ， ＴＡＰＩＡ Ｖ， ｅｔ ａl． Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｎｄ ｃｅｌｌ－ｃｅｌｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， ２０００， １６３（１－２）：６７－７１．

［１６］ ＫＡＷＡＭＵＲＡ Ｋ， ＫＡＷＡＭＵＲＡ Ｎ， ＭＵＬＤＥＲＳ Ｓ Ｍ， ｅｔ ａl． Ｏｖａｒｉａｎ ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ （ＢＤＮＦ） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｏｃｙｔｅｓ ｉｎｔｏ ｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｅｍｂｒｙｏｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００５， １０２（２６）：９２０６-９２１１．

［１７］ ＺＨＡＯ Ｐ， ＱＩＡＯ Ｊ， ＨＵＡＮＧ Ｓ， ｅｔ ａl． Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｏｃｙｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｂｙ ＢＤＮＦ ａｎｄ ＧＤＮＦ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ， ２０１１，２６（３）：６９５－７０２．

［１８］ ＡＩＲＡＫＳＩＮＥＮ Ｍ Ｓ， ＳＡＡＲＭＡ Ｍ． Ｔｈｅ ＧＤＮＦ ｆａｍｉｌｙ： ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ， ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｌｕｅ［Ｊ］． Ｎａｔ Ｒｅｖ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，３（５）：３８３-３９４．

［１９］ ＬＩＮ Ｌ Ｆ， ＤＯＨＥＲＴＹ Ｄ Ｈ， ＬＩＬＥ Ｊ Ｄ， ｅｔ ａl． ＧＤＮＦ： ａ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１１）：１１３０-１１３２．

［２０］ ＳＡＡＲＭＡ Ｍ， ＳＡＲＩＯＬＡ Ｈ． Ｏｔｈｅｒ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ： ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ （ＧＤＮＦ）［Ｊ］． Ｍｉｃｒｏｓｃ Ｒｅｓ Ｔｅｃｈ，１９９０，４５（４－５）：２９２-３０２．

［２１］ ＴＲＵＰＰ Ｍ， ＲＹＤＥＮ Ｍ， Ｊｏｒｎｖａｌｌ Ｈ， ｅｔ ａ１． Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＧＤＮＦ， ａ ｎｅｗ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｖｉａｎ ａｎｄ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９５，１３０（１）：１３７-１４８．

［２２］ ＭＥＮＧ Ｘ， ＬＩＮＤＡＨｌ Ｍ， ＨＹＶＯＮＥＮ Ｍ Ｅ， ｅｔ ａl． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｆａｔｅ ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｐｅｒｍａｔｏｇｏｎｉａ ｂｙ ＧＤＮＦ［Ｊ］． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， ２８７（５４５７）：１４８９-１４９３．

［２３］ ＢＲＩＮＳＴＥＲ Ｒ Ｌ． Ｍａｌｅ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ： ｆｒｏｍ ｍｉｃｅ ｔｏ ｍｅｎ［Ｊ］． Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２３）：４０４-４０５．

［２４］ ＩＶＥＬＬ Ｒ，ＢＡＬＶＥＲＳ Ｍ，ＤＯＭＡＧＡＬＳＫＩ Ｒ， ｅｔ ａl． Ｒｅｌａｘｉｎ-ｌｉｋｅ ｆａｃｔｏｒ：ａ ｈｉｇｈｌｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｎｅｗ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｌｅｙｄｉｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｔｅｓｔｉｓ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，１９９７，３（６）：４５９-４６６．

［２５］ ＺＩＭＭＥＲＭＡＮＮ Ｓ，ＳＣＨＯＴＴＬＥＲ Ｐ， ＥＮＧＥＬ Ｗ， ｅｔ ａl． Ｍｏｕｓｅ Ｌｅｙｄｉｇ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ （Ｌｅｙ Ｉ－Ｌ） ｇｅｎｅ： ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｅｓｔｉｓ ａｎｄ ｏｖａｒｙ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｄｅｖ， １９９７，４７（１）：３０-３８．

［２６］ ＢＯＩＴＩ Ｃ， ＧＵＥＬＦＩ Ｇ， ＢＲＥＣＣＨＩＡ Ｇ， ｅｔ ａl． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｐｓｅｕｄｏｐｒｅｇｎａｎｔ ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００５，１４６（３）：１２９３-１３００．

［２７］ ＫＡＷＡＭＵＲＡ Ｋ， ＹＥ Ｙ， ＣＨＥＮＧ Ｇ Ｌ， ｅｔ ａl． Ｐａｒａｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｏｏｃｙｔｅ ｍｅｉｏｓｉｓ ｂｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１［Ｊ］． Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ， ２００９，３２７（１）：６２-７０．

［２８］ ＭＥＩＤＡＮ Ｒ， ＬＥＶＹ Ｎ． Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｒｐｕｓ ｌｕｔｅｕｍ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｄｏｍｅｓｔ Ａｎｉｍ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００２，２３（１－２）：２８７-２９８．

［２９］ ＮＯＬＬ Ｇ， ＷＥＮＺＥＬ Ｒ Ｒ， ＬＵＳＣＨＥＲ Ｔ Ｆ． Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９６，１５７（１－２）：２５９-２６７．

［３０］ ＯＴＡＮＩ Ｈ， ＹＡＭＯＴＯ Ｍ， ＦＵＪＩＮＡＧＡ Ｈ， ｅｔ ａl． Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｏｖａｒｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， １９９６， １３５（４）：４４９－４５４．

［３１］ ＳＩＮＮＥＲ Ｄ， ＪＡＷＥＲＢＡＵＭ Ａ， ＰＵＳＴＯＶＲＨ Ｃ， ｅｔ ａl． Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ｉｎ ｅｍｂｒｙｏｓ ｆｒｏｍ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ， ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｒｅｐｒｏｄ Ｆｅｒｔｉｌ Ｄｅｖ，２００２， １４（１－２）：２３－２８．

［３２］ ＡＲＡＩ Ｈ， ＨＯＲＩ Ｓ， ＡＲＡＭＯＲＩ Ｉ， ｅｔ ａl． Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｃＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４８（６３０３）：７３０-７３２．

［３３］ ＳＡＫＵＲＡＩ Ｔ， ＹＡＮＡＧＩＳＡＷＡ Ｍ， ＴＡＫＵＷＡ Ｙ，ｅｔ ａl． Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｃＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｎｏｎ－ｉｓｏｐｅｐｔｉｄｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４８（６３０３）：７３２－７３５．