ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1基因變異與冠心病的研究進(jìn)展

彭 潔，郭 媛

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濟(jì)南250012)

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1基因變異與冠心病的研究進(jìn)展

彭 潔，郭 媛*

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東濟(jì)南250012)

脂質(zhì)代謝異常是冠心病的發(fā)病機(jī)制之一，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ABCA1)在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及高密度脂蛋白生成中起重要作用。ABCA1基因變異可引起脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生發(fā)展。本文就近年來(lái)對(duì)ABCA1基因變異與冠心病關(guān)聯(lián)性及其參與冠心病發(fā)病機(jī)制方面的研究做一綜述。

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1;高密度脂蛋白;基因多態(tài)性;冠心病

冠心病(coronary artery disease，CAD)是由環(huán)境和遺傳等多因素影響的復(fù)雜病，脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生的重要機(jī)制，其中高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平低是 CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子 A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)在膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)及啟動(dòng)高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)生成中起主要作用。ABCA1基因變異可引起脂質(zhì)代謝紊亂，還可影響CAD炎性反應(yīng)過(guò)程，從而促進(jìn)CAD的發(fā)生發(fā)展。

1 ABCA1基因

ABCA1基因位于人類染色體9q31.1，長(zhǎng)度為149 kb，包括50個(gè)外顯子和49個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄的起始位點(diǎn)位于密碼子上游315 bp處［1］。ABCA1基因的功能為編碼ABCA1蛋白，該蛋白可促進(jìn)磷脂及膽固醇從外周細(xì)胞到達(dá)無(wú)脂質(zhì)的載脂蛋白A1(apoli-poprotein A1，apoA1)，形成 HDL粒子，在 RCT及HDL生成的起始步驟中起重要作用［2］。ABCA1基因的表達(dá)主要受肝X受體(liver X receptor，LXR)/視黃酸 X受體(retinoid X receptor，RXR)的調(diào)控。來(lái)源于脂蛋白的固醇及氧化固醇刺激LXR/RXR與ABCA1基因啟動(dòng)子區(qū)的調(diào)控元件DR-4結(jié)合，誘導(dǎo)ABCA1的基因轉(zhuǎn)錄［3］。

2 ABCA1基因與CAD

2.1 ABCA1基因編碼區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)

2.1.1R219K:近年不同地區(qū)的研究結(jié)果多支持R219K與CAD有顯著相關(guān)性，且可能與HDL-C水平有關(guān)。Doosti等［4］發(fā)現(xiàn)R219K與伊朗人 CAD有相關(guān)性，GG基因型與AA型相比顯著增加CAD風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致HDL-C水平降低，是CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Rejeb等［5］也發(fā)現(xiàn)R219K與增加突尼斯人HDL-C水平有關(guān)。Ma等［6］薈萃分析認(rèn)為R219K與亞洲人高HDL-C水平及減少高加索及亞洲人CAD發(fā)病率相關(guān)，是 CAD保護(hù)因素。Jiang等［2］認(rèn)為R219K的K等位基因可降低CAD易感性，且其頻率在東方人(40%)高于西方人(25%)，但 Nebel等［7］未發(fā)現(xiàn)R219K與德國(guó)北部早發(fā)冠心病(premature coronary artery disease，PCAD)及HDL-C水平有關(guān)。

2.1.2I883M:Kyriakou等［8］對(duì)英格蘭南部CAD患者研究表明，I883M與血管事件有關(guān)，而Martin［9］未發(fā)現(xiàn)其與CAD及HDL-C有相關(guān)性。Jensen等［10］研究發(fā)現(xiàn)I883M與高HDL-C水平有關(guān)，但Nebel等［7］發(fā)現(xiàn)I883M與德國(guó)北部PCAD有關(guān)，且與HDL-C水平無(wú)相關(guān)性。

2.1.3ABCA1基因編碼區(qū)其他多態(tài)性位點(diǎn):Kyriakou等［8］發(fā)現(xiàn)V825I、R1587K與血管事件有關(guān)。Cao等［11］發(fā)現(xiàn)V825I的GG及GA基因型攜帶者HDL-C及ApoA1水平較AA型低，但只限于男性。Catakoglu等［12］未發(fā)現(xiàn)A2589G及G3456C與土耳其心血管事件有關(guān)。Rejeb等［5］在突尼斯人發(fā)現(xiàn)G2706A的A等位基因攜帶者CAD風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，G1051A的A等位基因攜帶者HDL-C水平高，G2868A與冠脈狹窄無(wú)相關(guān)性。

2.2 ABCA1基因的啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)

Kyriakou等［8］認(rèn)為－565C/T與AS嚴(yán)重程度有關(guān)，－17C/G及－191G/C與 CAD有關(guān)聯(lián)。劉凌等［13］發(fā)現(xiàn)－17C/G可降低冠脈事件發(fā)生率，－191G/C對(duì)血脂沒(méi)有影響，－477C/T可降低HDL-C及ApoA1水平，增加CAD發(fā)病率，且中國(guó)人－191G/C發(fā)生率(25%)高于歐洲人(22%)，但其對(duì)歐洲 CAD影響更顯著。Martin［9］發(fā)現(xiàn)－477C/T在男性PCAD中起重要作用，CC基因型預(yù)后最差，但對(duì)HDL-C沒(méi)有影響。Jensen［10］發(fā)現(xiàn)－17C/G與CAD有相關(guān)性，－565C/T及－191G/C在年輕女性與CAD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，對(duì)血脂無(wú)明顯影響，且－565C/T和－191G/C之間存在連鎖不平衡。

2.3 ABCA1基因的剪接點(diǎn)突變

基因的剪接點(diǎn)突變可造成外顯子跳躍及突變，進(jìn)而影響其功能。Rhyne等［14］對(duì)1名同時(shí)有PCAD家族史及低HDL-C水平的男性研究發(fā)現(xiàn)兩種新的ABCA1剪接變異體，分別位于第7及32外顯子與內(nèi)含子交界處，造成第59個(gè)氨基酸堿基對(duì)T＞C突變及終止密碼子過(guò)早截?cái)?。體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了突變對(duì)ABCA1基因功能的影響，使RCT的初始步驟發(fā)生了改變。

3 ABCA1基因變異參與CAD的機(jī)制

3.1 影響脂質(zhì)代謝

循環(huán)HDL-C水平增加1 mL/L，可減少2% ～3%的心血管病風(fēng)險(xiǎn)［15］。ABCA1促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)到ApoA1，負(fù)責(zé)50%以上的膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)［16］。體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究表明［3］，ABCA1基因敲除小鼠成熟HDL-C代謝率明顯低于野生型，由此推測(cè)ABCA1基因的表達(dá)不僅是apoA1的合成的關(guān)鍵，也是apoA1釋放出HDL的重要影響因素。ABCA1基因變異可導(dǎo)致脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙，使膽固醇和磷脂流出減少，進(jìn)而使apoA1不能與之有效結(jié)合，很快經(jīng)腎臟清除。由此HDL-C合成障礙，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)大量膽固醇沉積并侵入血管壁，構(gòu)成CAD的病理基礎(chǔ)。Demina等［17］研究發(fā)現(xiàn)，人類 AS區(qū)的ABCA1基因表達(dá)明顯上調(diào)，且病例組巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞中ABCA1表達(dá)是對(duì)照組的2倍，表明ABCA1可使巨噬細(xì)胞清除過(guò)多的膽固醇，增加循環(huán)HDL-C水平，發(fā)揮抗AS的作用，但在晚期AS斑塊巨噬細(xì)胞中沒(méi)有ABCA1的表達(dá)，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.2 影響炎性反應(yīng)

Ross等［18］認(rèn)為AS是一種炎性反應(yīng)疾病，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，可釋放多種炎性因子和趨化蛋白，如IL-1等，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞和脂質(zhì)在局部積聚;還可釋放β-轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子 (transforming growth factor-β，TGF-β)等生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，刺激平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增生。研究表明［19］，IL-1β能抑制ABCA1基因的表達(dá)，而IL-10和TGF-β可促進(jìn)其表達(dá)，相反ABCA1也可做為抗炎受體，抑制炎性因子的表達(dá)。Zhu等［20］發(fā)現(xiàn)，ABCA1基因敲除小鼠與野生型相比，可增強(qiáng) Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)2、TLR4、TLR7及TLR9的活性，而TLR2、TLR4可激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)，導(dǎo)致與CAD相關(guān)的炎性因子的合成與釋放，表明ABCA1可能是炎性反應(yīng)和RCT相互作用的分子基礎(chǔ)。此外，apoA1和HDL可減弱中性粒細(xì)胞的CD11b激活，減少其擴(kuò)散遷移及黏附于血小板，而ApoA1的這種抗炎作用也是通過(guò)ABCA1介導(dǎo)的［21］。

綜上所述，有關(guān)ABCA1基因變異的研究，可以從遺傳角度解釋其作用機(jī)制的改變，但仍存在樣本量小，缺乏對(duì)基因功能研究等問(wèn)題?；贏BCA1基因表達(dá)在脂類代謝等方面的作用，相關(guān)的藥物也在積極研制中，如LXR/RXR受體激動(dòng)劑、ApoA1模仿肽等，為冠心病的治療提供新的途徑。

［1］羅丹．ATP結(jié)合框轉(zhuǎn)運(yùn)子A1的結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控的研究進(jìn)展［J］．國(guó)外醫(yī)學(xué):臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2003，24:252－253．

［2］Jiang Z，Zhou R，Xu C，et al．Genetic variation of the ATP-binding cassette transporter A1 and susceptibility to coronary heart disease［J］．Mol Genet Metab，2011，103:81－88．

［3］Lee J，Park Y，Koo SI．ATP-binding cassette transporter A1 and HDL metabolism:effects of fatty acids［J］．J Nutr Biochem，2011．doi:10．1016/j．jnutbio．2011．03．001．

［4］Doosti M，Najafi M，Reza JZ，et al．The role of ATP-binding-cassette-transporter-A1(ABCA1)gene polymorphism on coronary artery disease risk［J］．Transl Res，2010，155:185－190．

［5］Rejeb J，Omezzine A，Rebhi L，et al．Associations between common polymorphisms of adenosine triphosphatebinding cassette transporter A1 and coronary artery disease in a Tunisian population［J］．Arch Cardiovasc Dis，2010，103:530－537．

［6］Ma XY，Liu JP，Song ZY．Associations of the ATP-binding cassette transporter A1 R219K polymorphism with HDL-C level and coronary artery disease risk:a meta-analysis［J］．Atherosclerosis，2011，215:428－434．

［7］Nebel A，Croucher PJ，El MN，et al．Common coding polymorphisms in the ABCA1 gene and risk of early-onset coronary heart disease in northern Germany［J］．Atherosclerosis，2007，193:458 －460．

［8］Kyriakou T，Hodgkinson C，Pontefract DE，et al．Genotypic effect of the－565C＞T polymorphism in the ABCA1 gene promoter on ABCA1 expression and severity of atherosclerosis［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25:418－423．

［9］Martin M，Gonzalez P，Reguero JJ，et al．ABCA1 polymorphisms and prognosis after myocardial infarction in young patients［J］．Int J Cardiol，2006，110:267 －268．

［10］Jensen MK，Pai JK，Mukamal KJ，et al．Common genetic variation in the ATP-binding cassette transporter A1，plasma lipids，and risk of coronary heart disease［J］．Atherosclerosis，2007，195:172 －180．

［11］Cao XL，Yin RX，Wu DF，et al．Genetic variant of V825I in the ATP-binding cassette transporter A1 gene and serum lipid levels in the Guangxi Bai Ku Yao and Han populations［J］．Lipids Health Dis，2011，10:14．doi:10．1186/1476 －511X-10-14．

［12］Catakoglu AB，Duman BS，Kurtoglu H，et al．Common variants in the ATP-binding cassette transporter 1 gene with decreased HDL-cholesterol levels and coronary artery disease［J］．Arch Med Res，2008，39:735 －742．

［13］劉凌，郭志剛，王琦光，等．ABCA1基因啟動(dòng)子區(qū) －191G/C單核苷酸多態(tài)性在冠心病中的意義［J］．第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，25:660－662．

［14］Rhyne J，Mantaring MM，Gardner DF，et al．Multiple splice defects in ABCA1 cause low HDL-C in a family with hypoalphalipoproteinemia and premature coronary disease［J］．BMC Med Genet，2009，10:1．doi:10．1186/1471－2350-10-1．

［15］Tabet F，Remaley AT，Segaliny AI，et al．The 5A apolipoprotein A-I mimetic peptide displays antiinflammatory and antioxidant propertiesin vivoandin vitro［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30:246 －252．

［16］Moreno PR，Sanz J，F(xiàn)uster V．Promoting mechanisms of vascular health:circulating progenitor cells，angiogenesis，and reverse cholesterol transport［J］．J Am Coll Cardiol，2009，53:2315－2323．

［17］Demina EP，Miroshnikova VV，Rodygina TI，et al．ABCA1 gene expression in peripheral blood lymphocytes and macrophages in patients with atherosclerosis［J］．Mol Biol，2011，45:289 －293．

［18］Ross R．Atherosclerosis is an inflammatory disease［J］．Am Heart J，1999，138:419－420．

［19］Yin K，Liao DF，Tang CK．ATP-binding membrane cassette transporter A1(ABCA1):a possible link between inflammation and reverse cholesterol transport［J］．Mol Med，2010，16:438－449．

［20］Zhu X，Owen JS，Wilson MD，et al．Macrophage ABCA1 reduces MyD88-dependent Toll-like receptor trafficking to lipid rafts by reduction of lipid raft cholesterol［J］．J Lipid Res，2010，51:3196－3206．

［21］Murphy AJ，Woollard KJ，Suhartoyo A，et al．Neutrophil activation is attenuated by high-density lipoprotein and apolipoprotein A-I inin vitroandin vivomodels of inflammation［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31:1333－1341．

Research progress of ATP-binding cassette transporter A1 genovariation association with coronary artery disease

PENG Jie，GUO Yuan*

(Dept．of Cardiology，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250012，China)

Abnormal lipid metabolism plays an important role in the pathogenesis of coronary artery disease(CAD)，ATP-binding cassette transporter A1(ABCA1)is the rate limiting step in the reverse cholesterol transport and high density lipoprotein production．ABCA1genovariation can cause abnormal lipid metabolism，promoting the development of atherosclerosis and CAD．This paper is about the research progress ofABCA1genovariation and its effect on the pathogenesis of CAD．

ATP-binding cassette transporter A1;high density lipoprotein;gene polymorphism;coronary artery disease

R 541.4

A

1001-6325(2012)09-1107-04

2011－08－18

2011－11－29

山東省自然科學(xué)基金(2009ZRA01110)

*通信作者(corresponding author):guoyuan_cn@163．com