白色念珠菌感染免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展

黃玉淑，白 麗

(大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)微生物及免疫學(xué)教研室，云南大理671000)

白色念珠菌感染免疫應(yīng)答的研究進(jìn)展

黃玉淑，白 麗*

(大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)微生物及免疫學(xué)教研室，云南大理671000)

白色念珠菌的致病是其與機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌感染人體時(shí)，刺激機(jī)體產(chǎn)生固有免疫及特異性細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。其中特異性細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位。了解認(rèn)識(shí)白色念珠菌感染的免疫應(yīng)答對(duì)診斷、預(yù)防及治療白色念珠菌感染具有重要意義。

白色念珠菌;固有免疫應(yīng)答;細(xì)胞免疫應(yīng)答;體液免疫應(yīng)答

白色念珠菌(Candida albicans)生物學(xué)分類(lèi)屬于真菌界、真菌門(mén)、半知菌亞門(mén)、半知菌綱、隱球菌目、隱球菌科、假絲酵母菌屬，是寄生在人體的口腔、皮膚、呼吸道、腸道和生殖道的共生菌，是重要的條件致病菌。當(dāng)微環(huán)境發(fā)生變化，生態(tài)平衡被打破及人體免疫能力降低時(shí)，白色念珠菌會(huì)出現(xiàn)過(guò)度增殖或毒力的變化，引起反復(fù)的淺層感染和嚴(yán)重的系統(tǒng)感染［1］。隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物和免疫抑制劑等廣泛使用及免疫功能降低患者的增加，白色念珠菌的感染日益增多。白色念珠菌病成為影響人類(lèi)生活質(zhì)量、威脅生命健康的重要疾病之一，研究白色念珠菌感染的免疫應(yīng)答機(jī)制將成為控制白色念珠菌感染的重要策略。本文就白色念珠菌感染的免疫應(yīng)答研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 白色念珠菌感染的固有免疫應(yīng)答

1.1 固有免疫細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)具有強(qiáng)烈的吞噬、抗原呈遞和免疫調(diào)節(jié)功能，能識(shí)別不同形態(tài)的白色念珠菌，啟動(dòng)不同的免疫應(yīng)答機(jī)制。酵母狀態(tài)的白色念珠菌被樹(shù)突狀細(xì)胞吞噬后，樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-12、IL-6、NO、IFN-γ及TNF-α等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞向Th1型細(xì)胞分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答;樹(shù)突狀細(xì)胞攝取菌絲狀態(tài)的白色念珠菌時(shí)，產(chǎn)生IL-4和IL-10，抑制IL-12的產(chǎn)生，啟動(dòng) Th2型免疫應(yīng)答，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞發(fā)育和介導(dǎo)體液免疫［2］。體內(nèi)過(guò)繼轉(zhuǎn)移致敏的樹(shù)突狀細(xì)胞可提高機(jī)體對(duì)白色念珠菌的抵抗力，以樹(shù)突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的“佐劑”型疫苗越來(lái)越受到關(guān)注。

中性粒細(xì)胞(neutrophil)分泌免疫調(diào)節(jié)分子和細(xì)胞因子影響機(jī)體免疫應(yīng)答。在低毒性白色念珠菌刺激下，中性粒細(xì)胞分泌IL-12;在高毒性菌株的刺激下主要分泌IL-10。IL-10能抑制吞噬細(xì)胞處理白色念珠菌及IL-12/IFN-γ反應(yīng)，加重感染進(jìn)程?？梢?jiàn)中性粒細(xì)胞在抗白色念珠菌感染時(shí)存在復(fù)雜的雙向調(diào)節(jié)途徑［3］。NK細(xì)胞(natural killer cell)和巨噬細(xì)胞(macrophage)是吞噬和殺傷白色念珠菌的重要效應(yīng)細(xì)胞。NK細(xì)胞被激活后，分泌細(xì)胞因子激活吞噬細(xì)胞消滅白色念珠菌。巨噬細(xì)胞能吞噬殺滅白色念珠菌，阻止其進(jìn)一步分化為菌絲;同時(shí)能合成分泌細(xì)胞因子IL-6、IL-12及TNF-α，增強(qiáng)其吞噬作用。此外，巨噬細(xì)胞表面有Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)、甘露糖受體、補(bǔ)體受體及Fc段受體等受體均能促進(jìn)對(duì)病原體的識(shí)別及吞噬作用，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，清除白色念珠菌。

1.2 固有免疫分子

防御素是一組耐受蛋白酶的分子，對(duì)病原微生物具有廣譜的殺毒作用，人體有α-防御素和β-防御素。研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌感染時(shí)機(jī)體中防御素明顯升高，提示防御素對(duì)白色念珠菌有一定的抗菌作用。白色念珠菌侵入機(jī)體可直接激活C3啟動(dòng)補(bǔ)體旁路途徑;同時(shí)，甘露糖結(jié)合凝集素通過(guò)凝集素位點(diǎn)與白色念珠菌結(jié)合，使白色念珠菌聚集并激活補(bǔ)體的凝集素途徑，通過(guò)溶細(xì)胞和溶菌等作用清除白色念珠菌［4］。TLR是目前固有免疫研究中最活躍的因子。TLR是最重要的識(shí)別受體，能識(shí)別多種微生物的保守模式分子-病原體相關(guān)分子模式，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)［5］。

2 白色念珠菌感染的細(xì)胞免疫應(yīng)答

2.1 CD4+Th1細(xì)胞和CD4+Th2細(xì)胞

機(jī)體感染白色念珠菌后，在細(xì)胞因子等影響下CD4+T細(xì)胞向Th1或Th2型T細(xì)胞分化，是決定吞噬細(xì)胞殺傷效應(yīng)的樞紐。通過(guò)TLRs-MyD88信號(hào)傳導(dǎo)啟動(dòng)Th1型免疫應(yīng)答，Th1細(xì)胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-β等細(xì)胞因子激活細(xì)胞免疫發(fā)揮作用［6］。包括:1)趨化募集及激活巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞分化;2)激活NK細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷感染白色念珠菌的靶細(xì)胞;3)與IgG2α抗體的形成有關(guān)。IgG2α抗體可激活補(bǔ)體，清除吞噬細(xì)胞中的念珠菌;4)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖［7］。Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6和IL-10細(xì)胞因子，激活體液免疫發(fā)揮作用，主要抑制Th1型細(xì)胞和吞噬細(xì)胞功能，降低對(duì)白色念珠菌的抵抗力，還與病理免疫應(yīng)答反應(yīng)有關(guān)。Th1和Th2細(xì)胞相互影響、相互調(diào)節(jié)，機(jī)體內(nèi)Th1/Th2平衡決定了機(jī)體與白色念珠菌之間的關(guān)系［8］。

2.2 CD8+T細(xì)胞

CD8+T細(xì)胞的主要功能是細(xì)胞毒作用。機(jī)體感染的白色念珠菌及其可溶性抗原，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞的加工處理，通過(guò)MHCⅠ類(lèi)分子途徑被提呈給CD8+T細(xì)胞。激活的CD8+T細(xì)胞可借助于胞質(zhì)顆粒中的細(xì)胞毒素如穿孔素、顆粒酶及顆粒溶解素和誘導(dǎo)性合成的膜分子與細(xì)胞因子，殺傷白色念珠菌感染的靶細(xì)胞或誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，達(dá)到清除消滅白色念珠菌的目的［9］。

2.3 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子在抗白色念珠菌感染中起著重要作用，不僅Th1和Th2細(xì)胞的分化主要由細(xì)胞因子決定，其免疫作用也是由細(xì)胞因子來(lái)完成的。主要有:1)IL-2活化Th1細(xì)胞，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的功能，影響免疫因子尤其是 IFN-γ的產(chǎn)生;2)IFN-γ促進(jìn)吞噬細(xì)胞和Th1細(xì)胞活化，上調(diào)其呼吸爆發(fā)作用，增強(qiáng)對(duì)白色念珠菌的消化;3)IL-12是Th1細(xì)胞主要分化激活劑，是已知最有效的NK細(xì)胞激活劑;4)IL-10活化Th2細(xì)胞，抑制Th1細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞的吞噬能力;5)IL-4啟動(dòng)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，削弱機(jī)體對(duì)白色念珠菌的抵抗力。此外，TNF-β、TNF-α、IL-6 及 IL-8等細(xì)胞因子也參與抗白色念珠菌感染的免疫應(yīng)答［4］。

3 白色念珠菌感染的體液免疫應(yīng)答

體液免疫應(yīng)答在機(jī)體抗白色念珠菌感染過(guò)程中的作用一直是一個(gè)有爭(zhēng)論的話(huà)題。隨著單克隆抗體技術(shù)的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了白色念珠菌感染時(shí)機(jī)體產(chǎn)生了保護(hù)性抗體，證明了體液免疫應(yīng)答的重要作用。

3.1 白色念珠菌免疫優(yōu)勢(shì)抗原

目前研究較多的白色念珠菌的抗原有熱休克蛋白 90(heat shock protein，Hsp90)、甘露糖蛋白(mannose protein，MP)和天冬氨酸蛋白酶(aspartic protease，Sap)。Hsp90是白色念珠菌的一種免疫優(yōu)勢(shì)抗原，也是一種重要的毒性分子，其降解片段40 ku和47 ku蛋白分子是體液免疫應(yīng)答的靶分子。研究表明，抗Hsp90的抗體具有保護(hù)作用，Hsp90或其特異性抗體為診斷白色念珠菌感染提供了一種有用的血清學(xué)標(biāo)志物，有望成為防治白色念珠菌的候選疫苗［10］。MP是白色念珠菌侵入機(jī)體的第一步，具有很好的免疫原性，能激活樹(shù)突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。實(shí)驗(yàn)證明，脂質(zhì)體為佐劑的甘露糖蛋白疫苗有較好的防御價(jià)值，也能解決減毒疫苗引起的再感染問(wèn)題［11］。Sap是白色念珠菌侵襲破壞宿主組織重要的毒力分子，抗純化Sap2和變性重組Sap2的抗體都具有保護(hù)作用［12］。

3.2 白色念珠菌感染中抗體作用機(jī)制

機(jī)體在白色念珠菌感染中產(chǎn)生保護(hù)性抗體、破壞性抗體和非保護(hù)性抗體3類(lèi)抗體，這3類(lèi)抗體的綜合生物學(xué)活性決定了免疫系統(tǒng)的最終效應(yīng)?？贵w的作用主要有:1)與白色念珠菌的黏附蛋白特異結(jié)合，阻斷其在黏膜上皮細(xì)胞表面黏附定植;2)白色念珠菌及其分泌物結(jié)合，激活補(bǔ)體發(fā)揮溶菌殺菌作用;3)抗白色念珠菌抗體Fc段結(jié)合吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等Fc受體，激活吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，介導(dǎo)調(diào)理作用、抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)，清除入侵機(jī)體的白色念珠菌;4)吸附具有免疫調(diào)節(jié)功能的糖類(lèi)抗原，參與免疫調(diào)節(jié)。抗體通過(guò)多種機(jī)制放大保護(hù)效應(yīng)?？贵w在發(fā)揮其保護(hù)作用的同時(shí)，某些抗體不僅不能加強(qiáng)機(jī)體的保護(hù)作用，甚至加速了病情的進(jìn)展?？贵w是否發(fā)揮保護(hù)作用與抗體特異性、數(shù)量及機(jī)體的易感性及免疫力等有重要關(guān)系［13－14］。

綜上所述，白色念珠菌感染人體時(shí)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，既有非特異性免疫應(yīng)答，也有特異性細(xì)胞免疫和體液免疫的作用。其中特異性細(xì)胞免疫被認(rèn)為處于主導(dǎo)地位［8］。非特異性免疫應(yīng)答越來(lái)越受到重視。隨著單克隆抗體技術(shù)的出現(xiàn)，體液免疫的作用被證實(shí)。但人體抗白色念珠菌感染的免疫應(yīng)答機(jī)制不是很清楚。研究人體抗白色念珠菌的免疫應(yīng)答反應(yīng)，對(duì)于白色念珠菌病的預(yù)防和治療具有積極意義。隨著分子免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因工程抗體、分子疫苗、免疫佐劑、細(xì)胞因子和給予免疫激活等免疫技術(shù)的應(yīng)用，人類(lèi)最終會(huì)攻克真菌感染治療的難題。

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Progress in the study of immune response to Candida albicans infection

HUANG Yu-shu，BAI Li*

(Dept．of Medical Immunology and Microbiology，School of Basic Medicine，Dali University，Dali 671000，China)

The pathogenesis ofCandida albicans(C．a(chǎn)lbicans)disease is mainly due to the interaction betweenC．a(chǎn)lbicansand human immune system．It stimulates human immune system to produce innate immune response，specific cellular immune response and humoral immune response．Specific cellular immune response is dominant component in response．Therefore，to understand the immune response toC．a(chǎn)lbicanshas great clinical significance in disease diagnosis，prevention and treatment．

Candida albicans;innate immune response;cellular immune response;humoral immune response

R 379

A

1001-6325(2012)09-1103-04

2011－10－10

2011－12－28

國(guó)家自然科學(xué)基金(C30260005);大理學(xué)院高層次人才基金(KY430440)

*通信作者(corresponding author):bailiqian@yahoo．com