“陰虛促進(jìn)癌瘤血管增生”假說的理論探討*

★ 余功 謝斌 饒斌 劉紅寧

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌 330004)

腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，死亡率高居不下[1]。腫瘤一旦發(fā)生,其進(jìn)一步生長(zhǎng)就必須依賴血管的不斷形成，該概念1971年就被Folkman提出來,并認(rèn)為沒有血管生成,腫瘤就不能增大。

基于腫瘤具有過度異常增生及易傷陰精的發(fā)病特點(diǎn)，我們提出“陰虛癌瘤相關(guān)”假說，并證實(shí)陰虛可促進(jìn)腫瘤的增殖。本文在陰虛促進(jìn)腫瘤增殖的前期研究基礎(chǔ)上，通過總結(jié)傳統(tǒng)及現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤病因病機(jī)的理論、臨床及實(shí)驗(yàn)研究成果，進(jìn)一步提出“陰虛促進(jìn)癌瘤血管增生”假說，并對(duì)陰虛與腫瘤血管增生的關(guān)系進(jìn)行理論探討，以期為“陰虛促進(jìn)腫瘤血管增生”假說提供理論支撐，為滋陰防治腫瘤的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)腫瘤形成的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)歷史悠久，早在3500多年前的甲骨文中即記有“瘤”的病名。在《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》篇中有“石瘕”、“腸覃”、“息肉”等類似腫瘤癥狀和名稱的描述。宋元兩代醫(yī)家論述乳房腫瘤均以“巖”字命名以便突出本病堅(jiān)硬如巖石的特性。明代始用“癌”來稱惡性腫瘤，認(rèn)為其發(fā)病原因主要有六淫邪氣、七情郁結(jié)、飲食失節(jié)、正氣虧損等,如《景岳全書》指出：“積聚之病,凡飲食、血?dú)?、風(fēng)寒之屬皆能致之”。其病機(jī)為臟腑虛損，正氣虛弱，氣血不足，內(nèi)為七情所困，外為六淫侵?jǐn)_，多種致病因素綜合作用而致機(jī)體陰陽失調(diào)、氣血逆亂，從而使局部氣血瘀滯、痰濁、熱毒、寒凝等相互膠結(jié)，日久成積而變生腫瘤。近幾十年來，隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的不斷提高，人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤的發(fā)生并不是一般的外感六淫或內(nèi)傷七情等因素所能引起的,并提出腫瘤發(fā)生的特異之因——“癌毒”,指出“癌毒”是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，也是惡性腫瘤不同于其它疾病的根本所在[2，3]。在發(fā)病機(jī)理方面,絕大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為內(nèi)虛是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的根本原因和決定性因素，外因是直接或間接促成癌瘤發(fā)病的條件[4-6],但是對(duì)于癌毒的產(chǎn)生途徑和病理性質(zhì)并沒有形成一致看法。

2 “陰虛癌瘤相關(guān)”假說的提出

孫氏[7]認(rèn)為，因?yàn)榘┘?xì)胞具有過度異常增生，易于擴(kuò)散，易傷陰精，耗傷正氣等特點(diǎn)，故熱毒為陽毒，而陰虛之人最易感受癌毒而發(fā)病，因此提出“陰虛癌瘤相關(guān)假說”。此假說認(rèn)為:(1)陰氣對(duì)癌毒具有抵制作用，外侵之癌毒(致癌物)只有對(duì)陰虛之體才會(huì)發(fā)生作用；而內(nèi)生癌毒產(chǎn)生的原因也是由于陰虛不能制約亢陽，陽熱壅盛，蘊(yùn)久而化為癌毒；(2)癌毒作用于機(jī)體之后，阻塞經(jīng)絡(luò)通暢，影響氣血運(yùn)行，滯氣、釀痰生痰，使氣滯、痰凝、血瘀等病理產(chǎn)物膠結(jié)壅塞于局部而形成腫瘤。除此之外，癌毒還會(huì)奪陰血，進(jìn)一步加重陰虛，形成“陰血養(yǎng)毒，毒耗陰血”的惡性循環(huán)；(3)毒蘊(yùn)陰虧是惡性實(shí)體腫瘤發(fā)生的根本病機(jī)，其中癌毒是惡性實(shí)體腫瘤發(fā)生的必備條件，陰虛才是惡性實(shí)體腫瘤發(fā)生的根本。

3 陰虛促進(jìn)腫瘤增殖的臨床及實(shí)驗(yàn)研究

癌瘤發(fā)病的根本是陰血虧虛，腎水枯涸，有學(xué)者認(rèn)為本虛是本質(zhì)，貫穿始終，并提出術(shù)后針對(duì)本虛治療是預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[8]。大量臨床研究也表明，滋陰法可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高患者生存質(zhì)量，減輕化療毒副反應(yīng)的效果[9，10]。例如申維璽等[11]即通過對(duì)51例肺癌手術(shù)病人組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化方法的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞內(nèi)TNF-α與肺陰虛證有關(guān)，肺癌陰虛組病例肺癌細(xì)胞中TNF-α染色水平高于肺癌無陰虛組(P<0.05)。

在陰虛與腫瘤增殖研究方面，鄭氏等[12]采用陰虛體質(zhì)血清作用于陰虛腫瘤模型動(dòng)物，證實(shí)陰虛體質(zhì)血清可加速腫瘤的生長(zhǎng),其機(jī)理可能是增加腫瘤細(xì)胞中的PCNA基因的表達(dá)。而陰虛體質(zhì)血清在體外也可促進(jìn)A549細(xì)胞增殖，其機(jī)理是提高CyclinD1、Cdk4的表達(dá)，降低P16的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期從G0/G1向S推進(jìn)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖[13]。在滋陰方治療腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究方面，趙益[14]等通過滋陰方二至湯含藥血清作用肝癌細(xì)胞BEL-7402和肺癌細(xì)胞A549，抑制率最高可達(dá)38.81%和38.29%，并且發(fā)現(xiàn)二至湯含藥血清能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。此外，趙氏等[15]還研究二冬湯含藥血清對(duì)肺癌細(xì)胞A549的增殖的影響，證實(shí)滋陰方二冬湯含藥血清對(duì)人肺癌細(xì)胞A549具有抑制作用，其機(jī)理與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡有關(guān)。由此可見，陰虛與腫瘤形成密切相關(guān)，滋陰可以防治腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

4 “陰虛促進(jìn)腫瘤血管增生”假說

4.1 血管增生是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，血管生成對(duì)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后起重要作用。研究證實(shí),大多數(shù)癌前病變的明顯特點(diǎn)之一是缺乏明顯的新生血管形成,此點(diǎn)與有豐富血管新生的腫瘤相比,說明癌前病變狀態(tài)進(jìn)到血管生成期可能是腫瘤發(fā)生的“開關(guān)”[16]。這也說明生成血管的誘導(dǎo)和隨之發(fā)生的新血管形成,均在腫瘤形成之前。腫瘤一旦發(fā)生,其進(jìn)一步生長(zhǎng)就必須依賴血管的不斷形成。該概念1971年就被Folkman提出來,并認(rèn)為腫瘤細(xì)胞和血管組成一個(gè)高度整合的生態(tài)系統(tǒng),沒有血管生成,腫瘤就不能增大。近年來許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)都進(jìn)一步支持了以上觀點(diǎn)。腫瘤血管的生成能力是惡性腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤與轉(zhuǎn)移的前提之一。

4.2 “陰虛促進(jìn)腫瘤血管增生”的理論依據(jù) 所謂陰虛，指精血或津液虧損的病理變化。多由熱病之后或雜病日久傷耗陰液，或因五志過極、房事不節(jié)、過服溫燥之品等使陰液暗耗而成陰液虧少，機(jī)體失去濡潤滋養(yǎng)，同時(shí)由于陰不制陽則陽熱之氣相對(duì)偏旺而生內(nèi)熱，故表現(xiàn)為一派虛熱干燥不潤、虛火躁擾不寧的癥候。其病機(jī)關(guān)鍵既有陰虛又有火熾，陰虛為本而火熾為標(biāo)，兩者?；ハ嘤绊?。

惡性腫瘤作為一種特殊的陽毒,具有易于增殖、易耗散正氣等特點(diǎn)已是共識(shí)，但對(duì)惡性腫瘤血管增生的病機(jī)本質(zhì)尚未形成共識(shí)。惡性腫瘤血管增生與陰虛相關(guān)，其原因有四：一是陰虛與腫瘤形成密切相關(guān)，而滋陰可以防治腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；二是惡性腫瘤的發(fā)生及進(jìn)一步生長(zhǎng)必須依賴血管的不斷形成，由此推測(cè)陰虛與癌瘤血管生成密切相關(guān)；三是癌毒具有易于增殖擴(kuò)散的特征，有賴于血管的不斷增生，癌毒一旦產(chǎn)生,就會(huì)由原發(fā)病灶向四處侵襲擴(kuò)散?！瓣庫o陽躁”，癌毒血管不斷增生導(dǎo)致腫瘤不斷增殖及擴(kuò)散的這種橫溢流竄之性也同樣符合火熾的特征；四是易傷陰精。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展自始至終伴隨著癌毒對(duì)正氣的耗傷,其中尤以銷鑠精、血、津液為甚,患者陰精持續(xù)被耗,則日見消瘦,最終出現(xiàn)陰精極度枯竭的惡液質(zhì)表現(xiàn)，幾乎所有的癌癥增殖及擴(kuò)散都涉及到陰虛或火熱兩者之中的一個(gè)方面[17]。這說明了伴隨血管增生而不斷增殖的惡性腫瘤具有陰傷與火熾的發(fā)病特點(diǎn)。

癌毒之邪其性走竄，易乘虛鴟張而余薪復(fù)燃，并影響氣血的運(yùn)行及津液的輸布，最終導(dǎo)致陰虛不能制火，火熾則灼傷陰液而更虛，經(jīng)絡(luò)氣血津液疏布灌注失常，臟腑、組織、器官結(jié)構(gòu)和功能異常等一系列以陰虛陽亢為特征的疾病，這與腫瘤血管不斷增生相適應(yīng)，而腫瘤血管的持續(xù)性惡性增生，亦符合“陰虛陽亢”的表現(xiàn)。因此，“陰虛”是腫瘤血管增生的基礎(chǔ)與前提，其病機(jī)始動(dòng)因素為正氣本虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，日久則正不勝邪，臟腑陰陽失衡、氣血功能失調(diào)，機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

5 “陰虛促進(jìn)腫瘤血管增生”假說的臨床意義

綜上所述，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中已作出巨大貢獻(xiàn)，滋陰方抗腫瘤血管生成作用顯示出較強(qiáng)的潛在價(jià)值和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，除中醫(yī)傳統(tǒng)的副作用小、不存在耐藥、與常規(guī)放化聯(lián)合治療可有更好療效的協(xié)同作用等顯著優(yōu)勢(shì)以外，還能大大提高中醫(yī)藥治療腫瘤的針對(duì)性與綜合療效，為廣大醫(yī)務(wù)工作者臨床上辨證用藥提供更有效的理論指導(dǎo)。

但我們也看到，中藥抗腫瘤血管生成作用及其機(jī)理研究近幾年剛剛開始，中藥抗腫瘤血管生成作用及其機(jī)理研究目前還存在以下問題:(1)目前對(duì)于滋陰法抑制腫瘤血管生成缺乏系統(tǒng)的理論指導(dǎo)與研究；(2)對(duì)于滋陰法抑制腫瘤血管生成的機(jī)理的研究才剛剛開始，特別是分子水平的研究還很不完善，尚無人對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)的探討；(3)某些中藥抗腫瘤血管增殖作用機(jī)理有多因素參與，從多種環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成。究竟何因素為抑制腫瘤血管生成主要因素?以及各種因素之間的關(guān)系如何?以上問題都值得更進(jìn)一步的深入研究。

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