亞洲人群H LA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的關(guān)聯(lián)性薈萃分析

王麗彬王波歐寧

（1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210029；2南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)系）

亞洲人群H LA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的關(guān)聯(lián)性薈萃分析

王麗彬1王波2歐寧1

（1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210029；2南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)系）

目的：探討亞洲人群人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*1502等位基因?qū)R西平引起Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）的影響。方法：檢索Pubmed、Embase、中國(guó)期刊網(wǎng)、萬(wàn)方和維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，按照納入標(biāo)準(zhǔn)納入有關(guān)HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的病例對(duì)照研究，應(yīng)用Review Manager 4.2和Stata 10.0進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果：共納入10篇文獻(xiàn)（10個(gè)病例對(duì)照研究），共計(jì)卡馬西平引起的SJS/TEN患者208例，對(duì)照者829例。薈萃分析顯示合并RR（95%CI）為10.95（8.30～14.45）（Z=16.93，P＜0.000 01）。結(jié)論：HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN存在明顯關(guān)聯(lián)。

HLA-B*1502；Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥；卡馬西平；薈萃分析

卡馬西平是臨床上用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛、神經(jīng)源性尿崩癥、躁狂抑郁癥等疾病的常用藥物。其常見不良反應(yīng)主要有視力模糊、復(fù)視、頭暈、乏力、惡心、嘔吐等[1]，偶見過(guò)敏反應(yīng)、心律失常、肝損害、血小板減少以及粒細(xì)胞減少等[2]，其中卡馬西平引起的過(guò)敏反應(yīng)多表現(xiàn)為重癥藥疹，一種涉及皮膚、黏膜的全身綜合征，為自限性的自身免疫性疾病，通常急性起病，臨床表現(xiàn)為全身皮膚黏膜的病損癥狀，多因繼發(fā)感染、肝腎功能障礙、水電解質(zhì)紊亂而死亡。

Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necro lysis，SJS/TEN）是重癥藥疹中的常見類型，研究表明，卡馬西平所致的SJS患者中HLA（人白細(xì)胞抗原）位點(diǎn)等位基因的出現(xiàn)頻率增加，特別是HLA-B*1502。Nature在2004年刊登文章稱HLA等位基因HLA-B*1502是SJS綜合征的重要標(biāo)志[3]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2007年12月12日發(fā)布通知，告誡“HLA-B*1502等位基因陽(yáng)性者服用卡馬西平可能發(fā)生嚴(yán)重和潛在致命的皮膚反應(yīng)”，并推薦亞裔血統(tǒng)患者開始使用卡馬西平前進(jìn)行血液基因篩查。但也有研究表明兩者不存在顯著相關(guān)性，Mayumi等[4]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，日本人群中卡馬西平引起的SJS/TEN與HLA-B*1502沒有顯著的相關(guān)性，而是與HLA-A*0206存在顯著的相關(guān)性。

本研究運(yùn)用薈萃分析的方法，對(duì)以往的研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，以評(píng)價(jià)HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、中國(guó)期刊網(wǎng)、萬(wàn)方和維普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，語(yǔ)種限制為中文和英文，檢索詞為:HLA-B*1502、SJS/TEN、卡馬西平、抗癲癇藥物、過(guò)敏性藥疹、不良反應(yīng)等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN相關(guān)聯(lián)的研究文獻(xiàn)；②2011年前公開發(fā)表的病例對(duì)照研究，研究設(shè)立患者組和健康對(duì)照組；③研究所納入的個(gè)體間互不相連；④各研究方法相同或相近，有明確的人數(shù)描述。

排除標(biāo)準(zhǔn):①?zèng)]有設(shè)立對(duì)照組的研究；②重復(fù)研究的選其一；③家系研究；④沒有明確的人數(shù)和陽(yáng)性率表述。

1.3 數(shù)據(jù)提取整理

按照上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，從每篇文獻(xiàn)中提取可以用于分析的等位基因頻率和其他基本研究信息，如第1作者、研究人群、樣本量和基因頻率等。為保證數(shù)據(jù)提取的可靠性，本研究安排2個(gè)人分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、整理，再進(jìn)行匯總審核。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

本研究從基因頻率對(duì)比角度進(jìn)行合并分析，采用Q檢驗(yàn)法分析研究組間的異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05時(shí)即認(rèn)為異質(zhì)性不明顯，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.05時(shí)，表明各研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。用薈萃分析進(jìn)行合并RR值，得出合并RR值及其95%的可信區(qū)間。發(fā)表偏倚用漏斗圖進(jìn)行分析，用Egger回歸法對(duì)漏斗圖的對(duì)稱性進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，P＞0.05時(shí)表明不存在發(fā)表偏倚。以上統(tǒng)計(jì)分析在Review Manager 4.2和Stata 10.0上完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入情況

2 名研究人員通過(guò)在Pubmed、Embase、中國(guó)期刊網(wǎng)、萬(wàn)方和維普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的檢索，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中以“抗癲癇藥”、“HLA-B*1502”、“過(guò)敏性藥疹”為關(guān)鍵詞檢出 2篇，Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中以“CBZ”、“carbarmazepin”、“SJS”、“TEN”、“HLA-B”為關(guān)鍵詞檢出 15篇，Pubmed中以“CBZ”、“HLA-B*1502”、“SJS”、“TEN”為關(guān)鍵詞檢出11篇，共檢出28篇。

參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，2篇為綜述非研究文獻(xiàn)，12篇文獻(xiàn)重復(fù)，1篇沒有設(shè)立對(duì)照組研究，3篇未作HLA-B*1502研究，共選中10篇文獻(xiàn)，均采用相同的研究方法，即 SSP-PCR法檢測(cè)HLA-B*1502的病例對(duì)照研究，累計(jì)病例208例，健康對(duì)照829例，見表1。

表1 本薈萃分析納入研究的基本資料及提取的相關(guān)數(shù)據(jù)

2.2 異質(zhì)性分析和模型選擇

采用Q檢驗(yàn)法分析研究組間的異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05是即認(rèn)為異質(zhì)性不明顯，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜ 0.05時(shí)，表明各研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究Q檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.05，本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.3 薈萃分析結(jié)果

納入10個(gè)研究，卡馬西平引起的SJS/TEN患者208例，對(duì)照者829例。結(jié)果顯示，HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN存在明顯關(guān)聯(lián)。合并RR（95%CI）為10.95（8.30～14.45）（Z= 16.93，P＜0.000 01），見圖1。

圖1 HLA-B＊1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN關(guān)聯(lián)性薈萃分析的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

應(yīng)用Stata 10.0進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果本研究漏斗圖基本對(duì)稱，見圖2。進(jìn)一步用Egger回歸對(duì)漏斗圖的對(duì)稱進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，得出t=1.09 95%可信區(qū)間=（-1.38～3.82），P=0.307（P＞0.05），所以本研究的分析中不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

目前，卡馬西平導(dǎo)致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的機(jī)理尚不清楚，但一些相關(guān)的研究已經(jīng)開始探索其機(jī)制。SJS/TEN在2～3 d內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，患者皰液中的T細(xì)胞以CD8+亞型為主，表明SJS/TEN的發(fā)生主要是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。有人推測(cè)卡馬西平及其代謝物作為一種半抗原與蛋白或多肽共價(jià)結(jié)合后，經(jīng)過(guò)細(xì)胞處理再呈遞給組織相溶性復(fù)合體（MHC）分子，從而出現(xiàn)HLA特異性的T細(xì)胞激活。也有人推測(cè)是藥物直接與MHC分子匹配的T細(xì)胞受體非共價(jià)結(jié)合（p-i設(shè)想）。兩種假設(shè)均提示通過(guò)特異性MHC分子、T細(xì)胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用，引起皮膚不良反應(yīng)[14]。Yang等[15]對(duì)HLA-B*1502結(jié)合的多肽進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)卡馬西平或其代謝物與HLA-B*1502結(jié)合的多肽之間以非共價(jià)結(jié)合在一起，該研究作者更傾向于p-i假說(shuō)。

圖2 薈萃分析結(jié)果發(fā)表偏倚的漏斗圖

病例對(duì)照研究是研究多因素復(fù)雜疾病遺傳易感性的常用方法，應(yīng)用薈萃分析，可以把散在的多個(gè)病例對(duì)照研究合并分析，增加了樣本的研究數(shù)量，增強(qiáng)了研究結(jié)果的可靠性，降低不確定因素產(chǎn)生的誤差。本研究通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502等位基因與卡馬西平引起SJS/TEN存在明顯關(guān)聯(lián)性，但納入分析的病人均為亞洲人種，缺乏其他人種的病例對(duì)照試驗(yàn)，所以亞洲以外人種的研究有待進(jìn)一步深入探索。

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:220.

[2] 鮑新平，楊鷹，楊兆霞.卡馬西平不良反應(yīng)[J]中國(guó)誤診學(xué)雜志，2009，9（22）:5529-5530.

[3] Chung WH，Hung SI，Hong HS，et al.Medical genetics:a marker for Stevens-Johnson syndrome[J].Nature，2004，428（6892）:486.

[4] Ueta M，Sotozono C，Tokunaga K，et al.Strong Association Between HLA-A*0206andStevens-JohnsonSyndrome inthe Japanese[J].Am J Ophthalmol，2007，143（2）:367-368.

[5] Hunga SI，Chungb WH，Jee SH，et al.Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions[J]. Pharmacogenet Genomics，2006，16（4）:297-306.

[6] Man CB，Kwan P，Baum L，et al.Association between HLA-B*1502 Allele and Antiepileptic Drug-Induced Cutaneous Reactions in Han Chinese[J].Epilepsia，2007，48（5）:1015-1018.

[7] Locharernkul C，Loplumlert J，Limotai C，et al.Carbamazepine and phenytoin induced Stevens-Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele in Thai Population[J].Epilepsia，2008，49（12）:2087-2091.

[8] Mehta TY，Prajapati1 LM，Mittal B，et al.Association of HLA-B* 1502 allele and carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome among Indians[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75（6）:578-582.

[9] 高玫梅，石奕武，于美娟，等.抗癲癇藥物皮膚不良反應(yīng)與HLA-B* 1502基因關(guān)聯(lián)性研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2009，8（5）: 493-499.

[10] Tassaneeyakul W，STiamkao，Jantararoungtong T，et al.Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe cutaneous adverse drug reactions in a Thai population[J].Epilepsia，2010，51（5）:926-930.

[11] Wu XT，Hu FY，An DM，et al.Association between carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions and the HLA-B*1502 allele among patients in central China[J].Epilepsy Behav，2010，19（3）:405-408.

[12] 王倩，周玨倩，周列民，等.中國(guó)大陸漢族人卡馬西平過(guò)敏性藥疹與HLA-B*1502的關(guān)聯(lián)性分析[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2010，31（6）:828-832.

[13] Chang CC，Too CL，Murad S，et al.Association of HLA-B*1502 allele with carbamazepine-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome in the multi-ethnic Malaysian population[J].Int J Dermatol，2011，50（5）:221-224.

[14] 石奕武，廖衛(wèi)平.抗癲癇藥物引起的Stevens-Johnson綜合癥與HLA-B*1502[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，33（S1）:94-95.

[15] Yang CW，Hung SI，Juo CG，et al.HLA-B*1502-bound peptides:Implications for the pathogenesis of carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome[J].J Allergy Clin Immunol，2007，120（4）:870-877.

A Meta-analysis on the Association between HLA-B*1502 and Carbamazepine-induced SJS/TEN in Asian Population

Wang Libin1，Wang Bo2，Ou Ning1（1 Department of Pharmacy of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210029，China；2 Pharmacy Department of Nanjing Medical University）

Objective：To analyze the effects of HLA-B*1502 allele on carbamazepine-induced SJS/TEN in Asian population.Methods：To retrieve the published literature from Pubmed，Embase，CNKI，Wangfang data and Vip database et al.All eligible studies about the association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS/TEN were included according to the inclusion criterion，and a meta-analysis was made using Review Manager 4.2 and Stata 10.0.Results：Ten articles were included （10 case control study），total carbamazepine-induced SJS/TEN were 208 cases and 829 cases were used as comparison.The meta-analysis showed RR（95%CI）=10.95（8.30-14.45）（Z=16.93，P＜0.000 01）.Conclusion：There is a significant association between HLA-B*1502 allele and carbamazepine-induced SJS/TEN.

HLA-B*1502；Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis（SJS/TEN）；Carbamazepine；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.003

2011-05-09）

江蘇省臨床藥學(xué)研究基金（L07003）

王麗彬，女，碩士，助理研究員。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：wanglibin1999@gmail.com

歐寧，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：ouning2012@yahoo.com.cn