腎移植術后復發(fā)性腎小球疾病(二)

文吉秋 綜述 陳惠萍 審校

前一期我們已經綜述了引起終末期腎病(ESRD)的各種常見的原發(fā)性腎小球疾病在移植腎中復發(fā)的一般規(guī)律、臨床表現、移植腎復發(fā)的形態(tài)學特點及對移植腎功能的影響，同樣，引起ESRD的繼發(fā)性腎小球疾病在腎移植后也可復發(fā)。與原發(fā)性腎小球疾病不同的是，繼發(fā)性腎小球疾病受者在移植前需更全面評估全身各系統(tǒng)受累的程度，以提高患者移植后的生存率。本文將綜述繼發(fā)性腎小球疾病受者移植后復發(fā)的風險、對移植腎功能及受者生存的影響，并簡述新的治療措施。

狼瘡性腎炎(LN)

LN為東方人群發(fā)病率較高的繼發(fā)性腎臟疾病，然而，腎移植后其復發(fā)的風險卻相對較低。各家報道移植后LN復發(fā)率從5%～54%不等［1-3］，造成這種巨大差別的原因包括移植腎腎活檢指征不同、研究對象存在差異、無固定的隨訪時間及遺傳背景對復發(fā)的影響等。此外，診斷復發(fā)性LN的必要檢查和條件也存在差異。Goral等［4］提出他們近年觀察的LN受者復發(fā)率較以往報道的約提高30%，其原因為診斷復發(fā)性LN除依靠光鏡檢查外，還更應重視免疫熒光和電鏡檢查，以進一步區(qū)分急性排斥反應和亞臨床的復發(fā)性LN。

輕微蛋白尿和血尿是腎移植后復發(fā)性LN受者的主要臨床表現，很少出現全身癥狀(如關節(jié)癥狀和皮疹等)。LN復發(fā)的組織學改變通常較輕，與自體腎LN的病變相比，以腎小球系膜增生或非典型的寡免疫復合物的增生性腎小球腎炎居多，而彌漫增生性腎小球腎炎和膜性病變較少［1］，但也有零星報道LN復發(fā)后呈彌漫增生性腎小球病變者［4，5］。

LN復發(fā)對移植腎遠期影響較小，Stone等［6］最初報道的97例LN復發(fā)者中僅4例移植腎失功。Goral等［4］報道LN復發(fā)對移植腎失功影響較排斥反應小，因LN復發(fā)導致移植腎失功者僅占7%，43%移植腎失功的原因為排斥反應。Burgos等［1］對一組接受腎移植的LN受者30年的隨訪結果證實，約11%的LN復發(fā)，39%的LN受者因其他原因移植物失功，死亡者占20%，并發(fā)現非洲裔的美國黑人短期疾病復發(fā)、排斥反應及慢性移植腎腎病仍為引起移植腎失功的主要原因。除非洲裔的美國黑人是LN復發(fā)的獨立危險因素外，其他高危因素包括女性、年輕受者、合并抗磷脂抗體陽性和接受活體腎移植的受者［1-3］。

一些資料顯示，LN患者腎移植后移植物丟失的危險較高［6-8］，但也有作者認為LN患者腎移植的效果與其他原因導致ESRD接受腎移植的患者相似，術后住院率也無明顯差別［9-12］。美國器官資源共享網絡(UNOS)和美國腎臟數據系統(tǒng)(USRDS)資料同樣顯示無論接受活體還是尸體供腎的LN受者與因其他疾病行腎移植者相比生存率無差別。北美兒科腎移植合作研究(NAPRTCS)顯示，在年齡、種族和性別相匹配的情況下，年輕的LN和非LN受者接受腎移植，除了接受活體腎移植的LN受者術后排斥反應稍升高，其他預后也無異常［9］。Moroni等［13］報道LN患者與年齡、性別相匹配的對照組相比，移植后死亡率相似，但血栓事件的發(fā)生率在LN受者中較高。

復發(fā)性LN的治療包括糖皮質激素、環(huán)磷酰胺等細胞毒性藥物及嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、咪唑立賓等抗增生藥物及神經鈣蛋白抑制劑等。這些藥物單獨或聯合應用均可帶來感染、心血管事件和其他相關不良反應的風險。因此，術前需全面仔細對患者進行評估，以減少腎移植術后相關并發(fā)癥，建議對部分已產生并發(fā)癥的患者停用相關藥物，并推遲手術時間［14］。如LN合并抗磷脂抗體陽性可能增加術后移植腎血管內血栓形成，導致早期移植腎丟失。

目前推薦，選擇LN腎移植受者時必須篩查抗磷脂抗體，其結果將指導移植后受者是否接受抗凝治療?？沽字贵w陽性患者腎移植后應用肝素抗凝可減低血栓形成，但也可能增加出血風險，因此需嚴密監(jiān)測［14］。

LN移植后的基礎免疫抑制劑和其他病因行腎移植的受者無差別。LN復發(fā)受者，除了伴有嚴重的狼瘡活動的病例需強化免疫抑制治療，大部分受者無需過分免疫抑制治療以避免發(fā)生嚴重和致死性的感染。

總之，對接受強化免疫治療的LN患者在腎移植術前需嚴格和仔細評估，以降低術后感染及心血管事件的風險。

過敏性紫癜性腎炎(HSPN)

HSPN也是常見的繼發(fā)性腎小球疾病，臨床以多系統(tǒng)受累(皮膚、消化道及關節(jié)等)為特征;腎活檢組織學改變形態(tài)多樣，從輕微病變、腎小球系膜增生性病變至節(jié)段壞死性腎小球腎炎和新月體形成;免疫熒光檢查腎小球系膜區(qū)和(或)毛細血管外周袢IgA和(或)其他免疫球蛋白及補體沉積。有關HSPN受者腎移植后復發(fā)率、復發(fā)的高危因素等僅見零星報道。Meulders等［15］報道接受腎移植的HSPN受者中約78%移植腎活檢免疫熒光證實腎小球系膜區(qū)IgA沉積，然而，5年隨訪中出現腎臟病臨床復發(fā)癥狀者僅22%;隨著隨訪時間延長，其復發(fā)率增至29%～42%。

Moroni等［16］對一組年齡、性別和供者類型相匹配的HSPN和其他腎臟疾病的腎移植受者觀察15年證實，兩組受者15年存活率相當(80%vs82%);除移植腎帶功死亡者，兩組受者的移植物存活率均約64%，且急性排斥反應、慢性移植腎功能不全、高血壓及感染的危險亦無明顯差別。此外，Han等［17］比較HSPN、特發(fā)性IgA腎病和其他腎臟疾病接受腎移植者的遠期存活率證實，HSPN受者移植后10年腎存活率87.7%，與其他兩組相似，10年間HSPN的復發(fā)率約15.4%。

血尿(甚至肉眼血尿)、中等量蛋白尿和高血壓是腎移植后HSPN復發(fā)的主要臨床表現。HSPN復發(fā)的組織學特征則包括腎小球系膜病變、局灶節(jié)段性壞死性腎小球腎炎及新月體形成等;免疫熒光檢查腎小球系膜區(qū)必須有IgA沉積。

HSPN復發(fā)的高危因素包括抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陽性、自體腎為腎小球節(jié)段壞死性病變和新月體腎炎及快速進展至ESRD［18］;親屬活體供腎腎移植后HSPN復發(fā)率高于非親屬關系的活體供腎者，兒童受者更易復發(fā)。

HSPN復發(fā)可導致受者移植腎失功風險增加，組織學存在大量新月體形成的復發(fā)者和成人尤為明顯。歐洲一項研究揭示HSPN復發(fā)患者2年移植腎存活率僅57%;一項小樣本研究對8例腎移植術后HSPN復發(fā)的受者隨訪觀察55月發(fā)現，1例死亡，4例重新行血液透析治療［16］。以上研究提示HSPN復發(fā)者預后較差。

HSPN復發(fā)的治療包括及早應用甲潑尼龍、抗血小板藥物或細胞毒性藥物治療，但這些治療效果均不佳。Lee等［19］曾報道單個中心血漿置換對HSPN復發(fā)的治療效果，認為血漿置換可作為一種備用治療方法，因其可減低HSPN復發(fā)導致的蛋白尿和腎小球系膜區(qū)IgA沉積，但仍需大樣本的觀察。

淀粉樣變性

淀粉樣變性是全身系統(tǒng)性疾病，腎淀粉樣變性也是常見的繼發(fā)性腎臟病。腎淀粉樣變性引起的ESRD也為腎移植術指征，但術后常見復發(fā)。淀粉樣物質可分為不同類型，移植腎復發(fā)與淀粉的類型相關。Chen等［20］報道淀粉樣輕鏈(AL)和遺傳性淀粉樣變腎移植后可復發(fā);Magy等［21］報道一例家族性血清載脂蛋白Ⅱ型淀粉樣變性者腎移植9年后無復發(fā);Sattianayagam等［22］報道22例接受腎移植的AL淀粉樣變性受者，隨訪48月后無一例因淀粉樣變性復發(fā)導致移植腎失功，受者1年生存率約95%，5年存活率為67%。

繼發(fā)性AA型淀粉樣變性復發(fā)的風險與引起淀粉樣變性原發(fā)病的類型和活動性有關。繼發(fā)于慢性炎癥(如類風濕關節(jié)炎)者復發(fā)率約26%，而繼發(fā)白塞氏病的淀粉樣變性者則無復發(fā)的報道，家族性地中海熱所致的淀粉樣變性可在移植腎復發(fā)，早期秋水仙堿［1～2 kg/(kg·d)］治療可阻止淀粉樣物質在移植腎沉積［23］。

不同程度的蛋白尿是淀粉樣變性在移植腎復發(fā)的主要臨床表現，蛋白尿的量與預后直接相關，腎病范圍的尿蛋白預示移植腎迅速失功。隨著對淀粉樣變性治療方法不斷改進和眾多新型藥物的應用，淀粉樣變性受者移植腎存活得到改善。Isoniemi等［24］分析96例腎淀粉樣變性(原發(fā)性5例，繼發(fā)性91例)和9例糖尿病接受腎移植的受者發(fā)現，兩組受者移植腎存活率相當。由此可知，引起淀粉樣變性受者生存率差的原因并非腎臟病變本身，而與淀粉樣變性受者在腎移植后發(fā)生危及生命的致命性感染和心血管并發(fā)癥相關。

總之，僅腎臟而無其他臟器(尤其心臟)受累的腎淀粉樣變性患者進展至尿毒癥時，可接受腎移植手術。然而，移植后并發(fā)癥可能增加，因此，即使無心血管系統(tǒng)癥狀的腎淀粉樣變性患者，移植前也應仔細評估心臟狀況，以減少手術及移植后風險。Audard等［25］建議對一些特殊類型的淀粉樣變性，如進展性的AL淀粉樣變性，應在化療和干細胞移植后再行腎移植，以提高人、腎存活率。多臟器受累的患者應接受多臟器聯合移植。家族性地中海熱所致的淀粉樣變性受者可規(guī)律地服秋水仙堿阻止淀粉樣物質在腎臟沉積，達減少復發(fā)之目的。

盡管淀粉樣變性引起的腎損害在移植后存在很大風險，但是由于治療手段和術前預處理措施的改進，大部分淀粉樣變性導致的終末期腎病患者仍是腎移植的適應證。

輕鏈沉積病(LCDD)

LCDD受者在腎移植后復發(fā)率高，Larsen等［26］報道7例LCDD受者在隨訪33月后5例復發(fā)，移植腎組織見單克隆κ輕鏈或λ輕鏈沉積;5例LCDD復發(fā)者4例死亡，1例進入維持性血液透析;另2例未復發(fā)者1例死于多發(fā)性骨髓瘤，另1例移植后13年仍存活。歐洲腎臟病學會(ERA/EDTA)資料顯示，35例接受腎移植的LCDD受者平均生存時間約9.6 年［27］。

盡管LCDD患者腎移植后復發(fā)和死亡的危險較高，但腎移植仍不失為LCDD患者可選擇的治療方法，尤其術前對化療治療反應良好的患者。初步研究結果表明蛋白酶抑制劑硼替咗米和利妥昔單抗治療可預防LCDD早期復發(fā)［28］。因此，建議LCDD患者應采用有效的化療治療，且每3月重復檢查血清輕鏈，當其轉陰后再接受腎移植。

原纖維/免疫管狀腎病(F/ITGN)

F/ITGN在人群中發(fā)病率低，但腎移植后復發(fā)率非常高，因此，曾被列為腎移植禁忌證。Samaniego等［29］報道14例F/ITGN受者接受腎移植后6例移植腎活檢證實復發(fā)，但4例復發(fā)者移植腎分別在4年、5年、11年和13年仍有功能，另1例移植后7年移植腎帶功死亡。Rosenstock等［30］報道兩例F/ITGN患者接受腎移植，其中1例移植8年后無蛋白尿、血清肌酐穩(wěn)定，臨床無任何復發(fā)跡象;另1例移植后4年死于結腸癌，當時血清肌酐穩(wěn)定(194 μmol/L)。Czarnecki等［31］對 5 例F/ITGN受者隨訪52月發(fā)現，僅1例因血栓栓塞性疾病導致移植腎失功。因此，盡管以往認為F/ITGN患者腎移植后復發(fā)風險高，但依小樣本報道分析，腎移植仍為F/ITGN導致ESRD患者可選擇的替代治療方式之一。

混合型冷球蛋白血癥(MCN)

MCN與丙型肝炎病毒(HCV)感染密切相關，約40%的合并HCV陽性者發(fā)生MCN［32］。文獻少見MCN患者與腎移植關系的報道，多位學者曾報道13例MCN患者接受腎移植后的狀況，術后所有受者血清冷球蛋白陽性，54%MCN 復發(fā)［33-38］。

蛋白尿和血尿為MCN復發(fā)的臨床表現，移植腎組織學改變主要為膜增生性腎炎和膜性腎病，腎小球毛細血管袢腔內大量單個核細胞和多形性中性粒細胞浸潤，同時見小的細胞性新月體;免疫熒光檢查C3、IgG和 IgM陽性，沿腎小球系膜區(qū)及外周袢分布。

目前還不清楚MCN復發(fā)是否影響移植腎遠期存活。有報道MCN復發(fā)患者術后急性排斥反應是引起移植腎失功的主要原因，Takeda等［38］則報道雖然移植腎組織學改變符合MCN，但移植腎存活時間仍可達4～10年，且腎功能穩(wěn)定。

Basse等［39］報道抗CD20單抗可有效治療新生的MCN，但可能增加重癥感染機會。慢性肝炎(肝硬化)、心血管疾病和感染是 MCN患者主要死因［40］，因此，MCN患者在接受腎移植術時應仔細評價潛在的、可能影響MCN患者腎移植預后的各種因素。

糖尿病腎病(DN)

DN是西方國家引起ESRD的主要病因，近年我國有逐漸增加趨勢［41］。DN患者行腎移植后也可能復發(fā)，然而，由于非DN的腎移植受者移植后約20%發(fā)生新生的糖尿病，因而，很難估算DN受者確切的復發(fā)率。Ishida-Oku等［42］對DN受者移植后平均隨訪6.7年，移植腎活檢提示40%的受者DN復發(fā)。Basadonna等［43］的意見則與之相悖，他們觀察的一組DN受者中因DN復發(fā)使移植物失功者僅占1.8%。造成兩種截然不同的觀點是由于后者隨訪時間短。1型糖尿病接受胰腎聯合移植的受者同樣也有DN復發(fā)的報道。

移植后 DN復發(fā)的機制尚不清楚，Vendrame等［44］報道可能與自身抗體和CD4+T淋巴細胞介導的胰島B細胞破壞相關。

微量白蛋白尿預示DN早期復發(fā)，晚期則出現腎病綜合征范圍的蛋白尿，且最終導致移植腎失功。與自體腎DN比，復發(fā)性DN受者組織學較早出現K-W結節(jié)，血管病變更加突出，病變進展迅速?？赡艿脑虬ㄓ行I單位減少、神經鈣蛋白抑制劑腎毒性、應用糖皮質激素及高血壓，這些因素均加速移植腎損害。因此，早期復發(fā)性DN幾乎不影響移植腎的功能，而長期則將導致移植腎失功。

Boucek等［45］比較DN(包括1型和2型DN)和非DN受者腎移植的預后發(fā)現，隨訪2～5年時兩組受者人/腎存活率無差別。DN受者在腎移植后最大的挑戰(zhàn)是心血管疾病和外周血管疾病，這些并發(fā)癥直接影響移植腎存活率和受者的生活質量。

至今仍缺乏有效治療復發(fā)性DN的措施，強化腎移植術后各方面管理(包括控制血糖、血壓和應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑)則有益延緩DN復發(fā)后的進展。1型糖尿病受者接受胰腺移植后，部分可逆轉DN自體腎組織改變，因此1型DN患者應首選胰腎聯合移植以減少DN的復發(fā)和進展［46］?？傊?，DN受者并非腎移植禁忌證，但術前需仔細評估患者的心血管疾病狀態(tài)，且術后應強化血糖、血脂及血壓等各方面的管理。

小血管炎(SVV)

SVV是系統(tǒng)性疾病，除腎臟受損外，常累及肺、上呼吸道及外周血管。腎移植后SVV復發(fā)率約6%。SVV復發(fā)時間從術后數周至數年不等，平均時間約31月。Moroni等［47］認為60%的SVV僅腎臟復發(fā)，40%受者除腎復發(fā)外還累及其他器官。

SVV復發(fā)主要的臨床表現為血尿、蛋白尿及移植腎功能不全，部分復發(fā)受者再次呈現急進性腎小球腎炎。局灶或彌漫寡免疫復合物的壞死性毛細血管外腎小球腎炎為復發(fā)者主要組織學特點。

多位學者認為SVV復發(fā)與移植時SVV患者的血清ANCA類型和滴度、原發(fā)病病程、透析持續(xù)時間、環(huán)孢素A治療和供者類型無關聯。臨床表現也不能預測移植后SVV復發(fā)。SVV的類型如韋格納肉芽腫病、微型多動脈炎及局限于腎臟的血管炎移植后復發(fā)率也無差異［47-50］。

Briganti等［51］對移植后SVV受者隨訪10年證實，SVV復發(fā)且移植腎失功者僅占7.7%，一些單中心的報道資料發(fā)現，SVV患者移植后僅2%的受者因疾病復發(fā)致使移植腎失功，而因其他臨床表現復發(fā)使移植物丟失者占35%。UNOS數據報道接受尸體供腎受者3年移植物存活率78%，其中114例韋格納肉芽腫接受活體供腎受者移植3年后存活率為84%，ERA-EDTA注冊登記報道SVV受者移植后3年70%的受者移植物存活［52］，協作移植研究(CTS)隨訪10年韋格納肉芽腫行腎移植的受者生存者80%，其中65%的受者移植物存活良好。SVV患者腎移植后很少復發(fā)的原因不乏與聯合應用免疫抑制劑相關。

至今對SVV患者選擇腎移植的時機尚未達成共識。SVV患者發(fā)病1年內尚未緩解者腎移植后死亡率較高，因此，應在SVV受者臨床癥狀緩解后才考慮行腎移植術。此外，長時間免疫抑制劑治療也增加患者腎移植后發(fā)生致死性感染的機會，因此，Moroni等［47］認為，當SVV患者對原發(fā)病進行強化免疫抑制治療或行透析治療后數月病情相對穩(wěn)定時再行腎移植術。

SVV復發(fā)不僅影響移植腎存活，還可能危及受者生命。治療方法包括甲潑尼龍沖擊和環(huán)磷酰胺等［47］。Lau等［53］報道應用甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺聯合血漿置換成功救治一例腎移植術后復發(fā)的ANCA相關血管炎患者。利妥昔單抗治療亦在部分受者中獲得較好效果［50，54］。

總之，盡管無法預測SVV復發(fā)，目前認為SVV受者仍可接受腎移植，即使ANCA滴度升高的患者亦可考慮腎移植。術后定期檢查尿液及ANCA滴度可早期發(fā)現SVV復發(fā)。

小結:繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病的腎小球腎炎在腎移植后均可能復發(fā)，其復發(fā)的危險因素及復發(fā)對移植物短期和長期的影響取決于原發(fā)疾病的種類、診斷和治療的時間等。盡管各種繼發(fā)性腎小球疾病均可能復發(fā)，但LN、HSPN或SVV受者移植物和受者的長期存活率與其他不明病因行腎移植者相同。術前處理原發(fā)病有助預防AA型淀粉樣變性復發(fā)，復發(fā)性AL型淀粉樣變性受者已有新的治療方案或聯合器官移植。DN并非腎移植的禁忌證，即使復發(fā)影響預后的危險也較輕，而心血管疾病才是危及DN受者預后的主要因素。LCDD、F/ITGN和MCN患者已有腎移植成功的個案報道。

全文總結:我們較全面溫習了各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病進展至ESRD行腎移植后疾病復發(fā)的危險因素、復發(fā)率、主要臨床表現及治療措施;盡管腎移植后這些原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病在移植腎中均可能復發(fā)，但每種疾病的復發(fā)率不同，因此，選擇移植的標準也不一樣;移植前、后的處理及疾病復發(fā)對移植腎預后的影響也各異;然而，無論如何腎移植仍不失為這些患者可選擇的治療方法。繼發(fā)性腎小球疾病造成ESRD行腎移植的受者，應更重視術前對全身狀況(心血管狀態(tài))的評估和術后對心血管疾病的防治。

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