血管緊張素轉(zhuǎn)移酶2-血管緊張素(1-7)-Mas軸在腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中的作用

許成燕 綜述 顧 勇 審校

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在維持正常血壓和水、電解質(zhì)、酸堿平衡中起至關(guān)重要的作用。而RAS過度興奮和腎臟局部RAS高表達(dá)將加速腎臟疾病進(jìn)程［1］。研究表明，在硬化性腎小球疾病中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的釋放和AngⅡ受體1(AT1)的激活，導(dǎo)致血管收縮、細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)增多，是腎小球硬化的重要原因之一［2］。近來研究發(fā)現(xiàn)，一些RAS的新成員在腎小球中均有表達(dá)，且在腎臟疾病中也起重要作用，其中，血管緊張素轉(zhuǎn)移酶2(ACE2)為生成血管緊張素(1-7)［Ang(1-7)］的主要酶類，分別將AngⅠ和AngⅡ降解為Ang(1-7)，Ang(1-7)與其特異性受體Mas結(jié)合，構(gòu)成ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，其與經(jīng)典的RAS軸相互調(diào)節(jié)，在腎臟生理方面(如腎臟血流動力學(xué)、管球平衡)發(fā)揮重要的作用;同時，在慢性腎臟疾病中(如糖尿病腎病、腎小球腎炎、高血壓等)亦發(fā)揮著協(xié)同或拮抗AngⅡ的復(fù)雜作用，其具體機(jī)制有待于更深入的研究。

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸的生物學(xué)特征

血管緊張素轉(zhuǎn)移酶2(ACE2)ACE2是由805個氨基酸組成的膜結(jié)合糖蛋白，ACE2和ACE有著42%的同源性，但不被ACE抑制劑所阻斷，它是生成Ang(1-7)的主要合成酶。一方面，ACE2將Ang I轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)，再由ACE作用轉(zhuǎn)化為Ang(1-7);另一方面，ACE2直接將AngⅡ羧基端的苯丙氨酸水解，生成Ang(1-7)［3］。研究表明，ACE2水解AngⅡ的催化活性比水解AngⅠ高400倍［4］，因此，ACE2水解AngⅡ是生成Ang(1-7)的主要途徑。

血管緊張素(1-7)［Ang(1-7)］Ang(1-7)是由Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro組成的7肽，其相對分子量為899.10Da，在腎臟、心臟、血管、腦、卵巢、子宮、胎盤等組織器官中均有表達(dá)。Ang(1-7)生成除前述的ACE2催化途徑以外，在冠狀動脈和近端腎小管刷狀緣處，它主要由中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)和羥脯酰肽鏈內(nèi)切酶(PEP)水解AngⅠ而生成，最終由ACE或氨基肽酶降解為無活性的Ang(1-5)或Ang(1-4)及單肽雙肽片段。目前，已證實Ang(1-7)是RAS中關(guān)鍵的血管保護(hù)肽之一，可拮抗AngⅡ?qū)е碌难苁湛s、細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)增多、巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞趨化等不利因素［5］;除此之外，它還有一些特殊的生物學(xué)效應(yīng)，如抑制血管生成、釋放一氧化氮(NO)和前列腺素、血管舒張及抑制炎癥等［6，7］。

Mas受體 盡管Ang(1-7)可能存在其他受體(如Megalin［8］)，但目前公認(rèn)的受體仍然是Mas受體。Mas受體是由Mas原癌基因編碼的7個跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體，其包含325個氨基酸殘基，主要存在于人類、大鼠和小鼠的腎皮質(zhì)中。研究表明，Mas基因敲除的大鼠，Ang(1-7)導(dǎo)致其血管舒張作用消失，且易發(fā)生心腎功能損害［9］;特異性Ang(1-7)受體拮抗劑D-Ala-7-Ang(1-7)(A-779)能阻斷Mas受體與Ang(1-7)結(jié)合。這些結(jié)果表明，Mas受體為Ang(1-7)的特異性受體。

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸在腎臟中的作用

RAS在腎臟局部的表達(dá) 腎臟是RAS作用的靶器官，研究表明，除血流動力學(xué)作用外，腎臟局部RAS的高表達(dá)，也在腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用，尤其是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞，幾乎表達(dá)所有的RAS成分和相關(guān)酶類。Velez等［10］在不同時間間隔分別用1～2μMAngⅠ、AngⅡ和Ang(1-14)干預(yù)足細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，足細(xì)胞主要表達(dá)Ang(1-7)。足細(xì)胞存在特有調(diào)節(jié)AngⅡ的通道，將循環(huán)AngⅡ和腎內(nèi)RAS分開，可將球外系統(tǒng)AngⅡ、AngⅠ或血管緊張素原降解為Ang(1-7)，從而緩沖腎內(nèi)局部AngⅡ，在維持腎小球正常生理中起重要作用;在近曲小管細(xì)胞核部位，免疫印記顯示血管緊張素原、腎素、ACE、ACE2和Neprilysin均有表達(dá)［11］。當(dāng)腎臟疾病進(jìn)入慢性階段后，局部RAS過度興奮將啟動腎臟硬化過程，出現(xiàn)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟呈進(jìn)行性、不可逆損傷。

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸與腎臟生理

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸在腎血流動力學(xué)中的作用 在壓力感受器反射正?；騌AS未激活的狀態(tài)下，Ang(1-7)并不會發(fā)揮持續(xù)的血管舒張的作用［12］。在病理狀態(tài)下(如自發(fā)性高血壓，腎性高血壓)，Ang(1-7)呈劑量依賴性降低動脈壓。同樣，這種血管舒張反應(yīng)亦見于大鼠離體血管、豬動脈和兔腎動脈。Ang(1-7)在離體血管中發(fā)揮舒張血管作用，且其受體旁的配體濃度較循環(huán)中高，因此，Ang(1-7)參與血管旁分泌的局部調(diào)節(jié)［13］。

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸在管球平衡中的作用Ang(1-7)在調(diào)節(jié)水鹽平衡方面的研究尚存在爭議。DeSouza等［14］認(rèn)為，輸注Ang(1-7)可增加尿量和水鈉排泄，此作用可被A-779逆轉(zhuǎn);進(jìn)一步研究顯示，在離體大鼠近端小管，Ang(1-7)抑制Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)活性，此作用可被AT2受體拮抗劑逆轉(zhuǎn);Henda等［15］報道，經(jīng)Na+-K+-ATP抑制劑哇巴因預(yù)處理，將導(dǎo)致Ang(1-7)對離子轉(zhuǎn)運依賴的氧消耗的抑制作用消失，以上結(jié)果與大鼠離體腎臟Ang(1-7)增加腎小球濾過率(GFR)、尿鈉排泄和利尿作用的報道相符。亦有研究顯示，AT1受體參與Ang(1-7)對水鹽平衡調(diào)節(jié)［16］，低劑量的Ang(1-7)(10-12M)可增加液體重吸收，而高劑量Ang(1-7)(10-8M)則與之相反。另有相悖觀點認(rèn)為，Ang(1-7)與Mas受體結(jié)合，發(fā)揮抗利尿作用。Joyner等［17］報道，Ang(1-7)通過上調(diào)水通道蛋白1起到抗利尿的作用;同樣，過表達(dá)Ang(1-7)融合蛋白的轉(zhuǎn)基因大鼠，其基礎(chǔ)尿量少于正常大鼠，而對GFR、尿鉀(鈉)或循環(huán)中血管加壓素并無影響，由此表明，Ang(1-7)不依賴于血管加壓素發(fā)揮抗利尿作用［18］。

有爭議的結(jié)果可能與實驗設(shè)計、麻醉和靶點特異性差異有關(guān)，導(dǎo)致Ang(1-7)在腎血流動力學(xué)和水鹽排泄中的作用呈多樣性，其中，Mas受體與AT1和AT2受體之間的相互作用可能與此相關(guān)。Kostenis等［19］報道，Mas和AT1受體之間可形成異寡聚體，Ang(1-7)引起緩激肽的釋放導(dǎo)致血管舒張可能與AT2或Mas受體結(jié)合有關(guān)。由此推斷，Ang(1-7)可能是AT1或AT2受體的內(nèi)源性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可改變它們結(jié)合能力和功能。

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸與腎臟疾病

糖尿病腎病(DN) DN動物模型或患者腎組織ACE2mRNA或蛋白水平均有下降。Reich等［20］在對13例2型糖尿病患者和8例正常對照研究中，通過real-timePCR法對腎組織ACE2和ACE mRNA檢測發(fā)現(xiàn)，在腎小球和近端腎小管ACE2mRNA的表達(dá)降低，而ACEmRNA升高。

Moon等［21］在KK-Ay/TaDN小鼠中發(fā)現(xiàn)，Ang(1-7)可改善AngⅡ介導(dǎo)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性和活性氧(ROS)的產(chǎn)生以及降低系膜細(xì)胞經(jīng)AngⅡ誘導(dǎo)的核因子κB(NF-κB)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號的應(yīng)答，從而改善系膜細(xì)胞的增生、纖維連接蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的產(chǎn)生;Oudit等［22］制備的重組人ACE2，同樣能改善DN小鼠腎臟損傷，降低血壓及NADPH氧化酶的活性，同時降低AngⅡ誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)增多，以及增加Ang(1-7)引起的信號應(yīng)答;但有相反觀點認(rèn)為，在DN大鼠模型中，Ang(1-7)反而加重DN大鼠腎損傷和系膜基質(zhì)的增多［23］。研究結(jié)果的差異可能與動物的類型、年齡、藥物時間和劑量有關(guān)，是否存在細(xì)胞特異性的信號通路參與其中，亦有待進(jìn)一步研究證實。

腎小球腎炎 在機(jī)體正常情況下，ACE/ACE2比值和AngⅡ/Ang(1-7)比值之間達(dá)到平衡狀態(tài)，當(dāng)腎臟病變時，在導(dǎo)致ACE水平升高的同時，ACE2水平下降，ACE/ACE2比值的降低，進(jìn)一步導(dǎo)致AngⅡ升高和Ang(1-7)降低。Ang(1-7)在調(diào)節(jié)腎血流動力學(xué)和腎纖維化發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但研究表明，使用阻斷AngⅡ的ACEⅠ或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)藥物后，血漿、尿液中Ang(1-7)水平顯著升高［24］。在抗Thy-1.1抗體所致的腎炎大鼠模型中，給予Ang(1-7)不僅起到利尿、降低尿蛋白及抗纖維化的作用，如減少TGF-β、纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)、纖維連接蛋白及Ⅰ型膠原(ColⅠ)的mRNA表達(dá)，同時，Ang(1-7)可拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增生及PAI-1的表達(dá)，起到抗炎的作用［25］;但Wouden等［26］在阿霉素腎炎大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，ACEⅠ單獨給藥或ACEⅠ聯(lián)合Ang(1-7)受體阻斷劑A-779給藥均可降低蛋白尿，而單獨給予Ang(1-7)時，盡管ACEⅠ組和Ang(1-7)組血漿中Ang(1-7)的水平均升高，但并不能降低蛋白尿的發(fā)生。以上研究表明，在不同腎炎模型中，系統(tǒng)循環(huán)中的Ang(1-7)是否均起到腎臟保護(hù)作用尚不明確。

高血壓 在正常人或動物的尿液中，均存在Ang(1-7)產(chǎn)物，而在高血壓情況下，尿中Ang(1-7)含量顯著減少。在高血壓腎病中，AngⅡ激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2和p38MAPK通路，亦導(dǎo)致ACE上調(diào)和ACE2下調(diào)。如自發(fā)性高血壓或腎性高血壓模型中，外源性給予Ang(1-7)，動脈壓呈劑量依賴性降低;在過表達(dá)腎素的轉(zhuǎn)基因大鼠中使用Ang(1-7)拮抗劑或ACE2抑制劑，將導(dǎo)致一側(cè)動脈夾閉加重高血壓［27］;Iyer等［28］在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)給予ACEⅠ和ARB同時輸注抗Ang(1-7)的單克隆抗體，致使平均動脈壓升高，表明Ang(1-7)有協(xié)同ARB和ACEⅠ的降壓作用;同樣，在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓小鼠中，給予重組人ACE2將抑制AngⅡ的升壓作用和增加血漿Ang(1-7)水平，導(dǎo)致血壓下降［29］。Igase等［30］報道，給予ARB類藥物能改善由高血壓導(dǎo)致的腎小球硬化，這與血漿Ang(1-7)升高有關(guān)。因此，ACE2-Ang(1-7)-Mas軸在高血壓模型中對腎臟有保護(hù)作用。

其他 在腎大部分切除大鼠模型中，腎皮質(zhì)ACE和髓質(zhì)Mas受體表達(dá)增加，而皮髓質(zhì)ACE2活性降低。Dilauro等［31］在小鼠5/6腎大切4周內(nèi)，以ARB藥物作為對照，無論單獨給予ACE2抑制劑LMN-4760或聯(lián)合ARB，在不改變血壓的情況下，加重腎臟損傷和蛋白尿的產(chǎn)生，揭示了ACE2對慢性腎臟病(CKD)早期的腎臟保護(hù)作用。我們課題組在RAS、循環(huán)因子在人子癇前期蛋白尿發(fā)生中的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，降低的Ang(1-7)濃度與子癇前期腎病足細(xì)胞損傷、丟失密切相關(guān)，且尿足細(xì)胞、血清和尿液Ang(1-7)、血管緊張素原(AGT)濃度在識別子癇前期中有診斷價值(未發(fā)表資料)。此外，我們亦發(fā)現(xiàn)，Ang-(1-7)可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成和降低內(nèi)皮細(xì)胞Ang-2的表達(dá)，由此表明Ang-(1-7)具體抗增生能力(未發(fā)表資料)。

ACE2-Ang(1-7)-Mas軸的機(jī)制研究 Hayashi等［32］研究顯示，AngⅡ可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的ERK1/2磷酸化增加、平滑肌細(xì)胞增生、巨噬細(xì)胞趨化及黏附，給予AT1受體阻斷劑奧美沙坦可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，而再給予ACE2阻斷劑或Mas受體拮抗劑A-779，奧美沙坦的作用顯著減弱，由此表明，在平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)源性ACE2通過上調(diào)Ang(1-7)及其Mas受體，部分拮抗AngⅡ介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答;同樣，新近Burns等［33］研究發(fā)現(xiàn)，Ang(1-7)可抑制由AngⅡ誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞的MAPK磷酸化和TGF-β1生成;在內(nèi)皮細(xì)胞中Ang(1-7)通過與Mas受體結(jié)合，激活一氧化氮合成酶(eNOS)通路促進(jìn)NO的釋放，亦可激活酪氨酸磷酸酶，減少MAPK的激活和抑制NADPH氧化酶和ROS的產(chǎn)生，從而拮抗AngⅡ的作用介導(dǎo)血管舒張，抑制生長、抗炎、抗血栓形成。亦有研究表明，Ang(1-7)通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)依賴的Akt磷酸化途徑刺激eNOS磷酸化和NO升高［34］，Gwathmey等［11］發(fā)現(xiàn)，Mas受體大量表達(dá)于腎皮質(zhì)近曲小管細(xì)胞核部位，Ang-(1-7)(10-15～10-9M)呈劑量依賴性增加腎皮質(zhì)細(xì)胞核NO的釋放，因此，ACE2-Ang(1-7)-Mas軸對血管的舒張作用可能與其促進(jìn)eNOS磷酸化和NO釋放有關(guān)。以上研究表明，Ang(1-7)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能與多種信號途徑相關(guān)，甚至表現(xiàn)出細(xì)胞和組織特異性，起到拮抗AngⅡ、舒張血管等復(fù)雜而重要的調(diào)節(jié)作用。

展 望

越來越多證據(jù)表明，ACE2-Ang(1-7)-Mas通路不僅對ACE-AngⅡ-AT1通路起到緩沖或拮抗作用，亦可能起協(xié)同作用。盡管眾多研究顯示ACE2-Ang(1-7)-Mas軸成分在心血管方面對機(jī)體有保護(hù)性作用［24，25］，如降低心律失常發(fā)生率、改善心肌重塑等。但在不同腎臟損傷模型中，Ang(1-7)的作用是復(fù)雜多樣的，原因可能除Mas受體參與之外，還有其他未知受體參與其中。Ang(1-7)/Mas受體與AT1和AT2受體之間也存在相互聯(lián)系［35］，Mas受體和AT1受體可形成異寡聚體，這種中間狀態(tài)參與了兩者之間對抗的維持［19］。ACE2-Ang(1-7)-Mas軸是腎臟局部RAS重要的成分，它與ACE-AngⅡ-AT1軸的相互關(guān)系及其在腎臟病理生理中的作用尚未完全闡明，其具體機(jī)制有待于更深入的研究。

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