食管診治進展

徐同毅，孫 強

1950年英國胸外科學醫(yī)師Norman Barrett首先描述報道了 Barrett食管 （Barrett's esophagus，BE），BE 已在美國等西方國家逐漸被認識，并被認為是食管腺癌發(fā)生中的重要危險因素。在我國隨著消化內鏡在臨床的普及應用，BE的檢出率也在上升。BE是目前所知的唯一食管腺癌癌前病變，故越來越受到關注。

1 定 義

傳統的定義是食管下段正常復層鱗狀上皮被單層柱狀上皮替代的一種病理現象，規(guī)定為胃食管交界上方至少3 cm的食管黏膜被柱狀上皮覆蓋，故又稱為食管下段柱狀上皮化。2008年BE的最新定義為內鏡下可見食管遠端出現任何長度的柱狀上皮并經活檢證實其存在腸化生[1]。

2 發(fā)病機制

胃食管反流病 （gastroesophageal reflux disease，GERD）患者行內鏡檢查6%～12%可發(fā)現BE，而隨機進行內鏡檢查的普通人群只有1%或更低比例可發(fā)現BE，BE發(fā)病率的增加與GERD的增長相平行[2]。目前反流性食管炎-BE-不典型增生-遠端食管腺癌已經是公認的食管腺癌發(fā)病過程。GERD患者病程愈長患BE的危險性愈大[3]。與正常人相比BE下段收縮幅度降低，加劇了反流物尤其是酸暴露對食管黏膜的損害[4]。近年對BE相關腺癌細胞系（SEG-1）的研究結果表明酸暴露導致細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）和p38的活性增加，降低C-Jun氨基末端激酶（JNK）的活性，顯著加快了SEG-1細胞的增殖、減少了細胞的凋亡、增加了腫瘤細胞的數量[5]。有研究發(fā)現BE患者?；侨パ跄懰崴捷^GERD及消化不良患者高，膽酸和膽鹽會導致DNA2a的損傷，DNA2a的損傷在BE發(fā)生和發(fā)展中起一定作用[6]。膽酸可激活BE質化細胞中尾型同源盒轉錄因子2（caudal-related homeobox gene 2，CDX2）的表達，次級膽汁酸增量調節(jié)食管細胞中腸分化因子CDX2的表達，可能是BE組織轉化的一個機制[7]。前列腺素是重要的炎癥介質，而環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素合成的關鍵酶。表層鱗狀上皮是食管黏膜抵御反流液損傷的主要黏膜屏障，胃酸中的胃蛋白酶、胰蛋白酶及脂肪酶可引起上皮溶解、細胞周圍空泡形成，膽汁酸可誘導細胞形成囊泡，這些物質最終使BE黏膜中的花生四烯酸增高，環(huán)氧合酶的表達增強。后花生四烯酸在環(huán)氧合酶的作用下轉變成前列腺素E2。前列腺素E2在生長因子、原癌基因、細胞活素類物質和腫瘤啟動因子作用下共同通過蛋白激酶A、蛋白激酶C、絲裂素活化蛋白激酶信號通路和PI23K信號通路刺激COX-2的轉錄，最終造成細胞的增殖、凋亡、轉移，并促進腫瘤血管的發(fā)生[8]。另外，炎癥時氧化應激活躍，產生大量氧自由基，使食管鱗狀上皮基底層內的上皮內干細胞發(fā)生基因突變，向腺上皮化生，形成BE[9]。BE上皮細胞內基因發(fā)生突變，形成不典型增生，快速增生的細胞分裂活躍，基因經常暴露于氧自由基，突變累積而形成腺癌。癌細胞的基因再受氧自由基的損傷，使其惡性程度增加、浸潤加快。

3 診斷方式

3.1 內鏡 ①普通內鏡：內鏡結合組織學檢查和病理活檢，是目前診斷BE及BE癌變最有效的手段[10]；BE監(jiān)測的目的是在出現明顯癥狀或發(fā)生轉移之前發(fā)現不典型增生或癌變；BE的長度測量應從胃食管交界開始向上至鱗柱狀上皮交界；BE中不典型增生和腫瘤是呈灶性分布的，故必須多次進行系統活檢（目前常用四象限活檢法）才可能發(fā)現BE不典型增生或腺癌[11]；②窄波成像（narrow band imaging，NBI）內鏡：NBI內鏡是在放大內鏡的基礎上，將普通白色照明光過濾成窄帶的藍光和綠光，使黏膜表層的毛細血管和腺管開口形態(tài)顯示得更加清楚，因此NBI具有放大內鏡和色素染色的雙重功能；消化道內壁黏膜上毛細血管內的血紅蛋白擁有很強吸收窄波光的能力，通過血紅蛋白的強吸收和黏膜表面的強反射形成鮮明對比，血管形態(tài)和黏膜構造被清晰的展現出來，有助于臨床診斷；NBI無需向目標組織噴灑化學色素就能夠實現內鏡下染色效果，強調微小病變，可清晰顯現兩種不同類別的黏膜，可以準確診斷BE及BE腸化生，在上皮內瘤變的早期診斷中有著很強的優(yōu)勢[2]；③染色內鏡：染色內鏡是使用染色物質附于胃腸道黏膜以使某些病變在內鏡下呈現特殊顏色的一種技術；有研究對比了內鏡下隨機活檢與亞甲藍導向取材的敏感性與特異性，其中亞甲藍導向的腸化生檢出率為75%，隨機取材組為68%，二者之間比較有統計學差異（P=0.032），亞甲藍導向的活檢敏感性與特異性分別為91.0%和 43.0%[12]；④超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）：EUS能清楚顯示食管壁及其周圍組織的結構和層次，有望成為診斷BE的重要輔助工具。高分辨率的腔內超聲掃描可檢測食管黏膜變化，超聲內鏡下BE表現為黏膜第2低回聲層比第1高回聲層厚，且與病理診斷相關性好；雖然目前無法替代多部位活檢，但可指導活檢，提高對早期腫瘤的診斷，對準確手術定位有幫助[13]。

3.2 光學相干斷層攝影術 （optical coherence tomography，OCT） OCT又稱層面成像術，是一種快速、實時顯示生物組織深層顯微結構的無創(chuàng)成像技術。OCT的分辨率極高，可達1μm，接近光學顯微鏡的分辨率，故OCT成像又被稱為光學活檢。標準內鏡OCT探針外徑2.4mm，可以通過標準內鏡的操作孔，可輻射式掃描，對包括BE在內的各種胃食管疾病的診斷靈敏性和特異性均較高[14]。但OCT每次成像的范圍很小，不利于大范圍檢查[15]。

3.3 激光誘導熒光光譜技術 （laser-induced fluorescence spectroscopy，LIF） 通過向組織發(fā)出一定波長的光，探測組織激發(fā)出的熒光，獲得組織成分及濃度信息。光動力學診斷技術使用外源性熒光物質在腫瘤組織聚集（常用的外源性熒光物質是52氨基乙酰丙酸），后再利用LIF對疾病進行診斷，可以分辨低度不典型增生和非不典型增生的BE黏膜。該技術雖然能較好地觀察惡性病變，但由于原理與上述LIF相似，同樣具有一定假陽性率[17]。熒光分析成像系統（ratiofluorescence imaging，RFI）的應用提高了檢出率，在以RFI為基礎應用于胃腸道的實時成像系統中，正常組織黏膜及低度不典型增生顯示為綠色，而高度不典型增生和癌變黏膜顯示為紅色。該系統最大的缺陷是假陽性率太高，炎癥或BE上皮在該系統中均可顯示為紅色，造成不能與高度不典型增生或癌癥鑒別[16]。

3.4 散射分光鏡技術（light scattering spectroscopy，LSS）LSS是一種檢測組織對紫外光、可見光及接近紅外線波長光線的吸收和散射能力的光譜活檢技術。核擁擠及細胞核增大是診斷不典型增生的兩條重要標準。對散射效應的綜合分析可以使我們得到反應核擁擠程度、上皮細胞核大小分布及增大細胞核百分比數據[18]。Wallace等[19]將診斷不典型增生的標準定為在1mm2標本中有30%的細胞核直徑>10μm，他們的研究發(fā)現LSS對BE的靈敏性和特異性均達到90.0%，并正確區(qū)分了87.0%的低度不典型增生及100.0%的高度不典型增生。

4 治 療

4.1 藥物治療 質子泵抑制劑（PPI）對控制BE患者的反流癥狀多數有效。BE的發(fā)生與食管下端異常酸暴露有關，而PPI能控制癥狀，治愈食管炎，因此PPI的使用是必要的，同時PPI也可輔助內鏡消融治療。研究證實PPI治療有助于減少BE不典型增生，可使增殖細胞核抗原 （proliferating cell nuclear antigen，pCNA）表達減少，故認為PPI治療對上皮內瘤變有效[20]。但目前尚無數據證實高劑量抑酸分泌治療方案可以延緩或預防食管腺癌發(fā)生。流行病學研究發(fā)現非甾體抗炎藥物可顯著降低腫瘤發(fā)生的危險性，在預防食管腺癌方面具有潛在的治療價值[21]。

4.2 內鏡下治療 BE伴腸化生、上皮內瘤變或局限于黏膜層的早期癌變都是內鏡下治療的適應證。其治療方式有：①激光治療：Norberto等[22]利用高能量釹-釔鋁石榴石對15例BE進行內鏡下激光治療，平均每例治療6.5次（3～17次），無明顯并發(fā)癥，隨訪28個月，平均77.0%的化生組織被毀損，40.0%的患者內鏡及病理檢查示BE上皮全部消失，黏膜愈合百分比在短段BE及多次激光治療的患者中較高，所有不典型增生全部消失，無復發(fā)；②多極電凝術（multipolar electrocoagulation，MPEC）：Samp liner等[23]研究證明 MPEC 聯合抑酸劑可以逆轉BE，他們采用MPEC輔以奧美拉唑（40mg，2次/d）治療非不典型增生BE 58例，6個月隨訪結果表明85.0%的患者內鏡檢查證實得到逆轉，78.0%的患者內鏡和組織學檢查均證實得到逆轉，僅4例（6.9%）殘留腸上皮化生，表明非不典型增生的BE患者大多數能夠通過MPEC聯合抑酸劑逆轉BE；③氬等離子凝固術 （argon plasma coagulator，APC）：APC與MPEC作用原理相似，是一種新型的非接觸性凝固方法，可將高頻電能通過電離的氬氣傳送至靶組織表面，使其發(fā)生凝固變性；但回顧相關文獻后行統計學分析，發(fā)現APC與MPEC在成組治療效果上無差異[24]；④內鏡下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）：EMR 適用于BE伴高度上皮內瘤變、局限于黏膜內早期癌變和不能或不愿接受手術的患者；EMR可取得比活檢手段更深的組織，更能精確了解BE黏膜侵潤深度，利于BE診斷和治療后隨訪方案的制訂；Larghi等[25]為24例BE合并重度不典型或黏膜內腺癌患者行EMR，隨訪28個月后21例（87.5%）獲得持續(xù)性內鏡學和組織學病理檢查下BE根除；2例EMR術后3個月檢測到新生鱗狀上皮；1例EMR術后12個月出現黏膜內癌結節(jié)，行EMR切除；提示EMR對于BE合并重度不典型或黏膜內腺癌的治療安全、有效；⑤光動力學治療（photodynamic therapy，PDT）：Ackroyd 等[26]應用 30mg/kg 52ALA對40例BE進行PDT治療，后進行長期內鏡隨訪和監(jiān)測，治療1個月后40例不典型增生均完全根除，35例Barrett上皮面積縮小，這種效果一直持續(xù)至平均隨訪的53個月（18～68個月），僅1例于治療3年后在未經治療的BE上皮區(qū)域發(fā)展為腺癌。

4.3 手術治療 對證實已有癌變的BE患者，手術治療是第一原則?？狗戳魇中g雖然能在一定程度上改善BE患者的反流癥狀，但遠期療效不確切。其主要包括外科和內鏡下手術，目前Nissen手術（360°全周胃底折疊術）、Hill手術（經腹胃后固定術）、Dor手術（賁門前胃底固定術）、腹腔鏡手術等數種抗反流術能有效緩解BE患者的GERD癥狀，但抗反流手術能使BE上皮逆轉及減少后繼發(fā)展為食管腺癌的危險性有待證實。采用食管切除術治療已有癌變的BE患者已經開展的較多[27]。

突破黏膜下層的惡性病變和內鏡下發(fā)現高度懷疑周圍浸潤的潰瘍或者萎縮病變，EMR是無法完成的。因為超聲在區(qū)分腺癌的T1a和T1b分期準確率低，這些病例中黏膜標本組織學檢查發(fā)現更深擴散的只占15%，這部分患者需要進一步徹底的外科手術治療（若不手術的需要進一步放化療）。由于高頻探針超聲檢查足夠明確侵犯1/3黏膜下層的病變，特別是局限于食管胃接合部的腫瘤[28]。在浸潤至少1/3黏膜下層的T1b期腫瘤治療方面，通常EMR不被推薦，食管切除并淋巴結清掃術是治療的首選。經胸食管切除胃食管吻合并胸腹淋巴結清掃術是治療浸潤超過2/3黏膜下層的T1b期腫瘤的標準術式，有時也會采用三切口。經膈的食管切除術也是很好的替代治療方式，盡管與經胸食管切除術治療淺表性腺癌無隨機化對照試驗[29]。對BE出現癌變的情況，有效的食管切除術是基礎。通過嚴格患者的篩選，加強圍手術期的處理和加強支持治療，手術的病死率已大大降低。侵犯食管肌層的腺癌的食管切除的適應征是看能否達到不超過5%的手術病死率和保證40%的5年生存率。

總之，內鏡檢查加病理活檢仍是BE診斷的公認金標準。新技術的興起為臨床早期診斷BE不典型增生和腺癌起到了推動作用，但其能否替代活檢還缺乏隨機、前瞻性、大樣本的系統研究?，FBE的治療研究仍致力于經濟效益比價高、患者易于接受的內鏡治療，其優(yōu)點為近期療效好、能防治食管腺癌，但遠期療效尚需長時間、大規(guī)模的臨床研究證實。

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