眼部帶狀皰疹的臨床特點(diǎn)及診治探討

尹婕 田農(nóng) 黃振平

帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)的發(fā)生率及嚴(yán)重性隨年齡增長(zhǎng)而增加，研究證實(shí)≥85歲的老年人群HZ發(fā)生率甚至＞50%，且有1%的概率再次發(fā)生HZ［1］。尤其值得關(guān)注的是，HZ最常發(fā)生且最難治療的并發(fā)癥是皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)，在≥60歲患者中發(fā)生率為36.6%，在≥70歲患者中發(fā)病率為47.5%［2］。PHN疼痛頑固，治療困難，容易引發(fā)老年患者發(fā)生充血性心衰、心肌梗死、嚴(yán)重抑郁癥等并發(fā)疾病，給患者及家屬帶來(lái)很大的痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)負(fù)擔(dān)。眼部帶狀皰疹(herpes zoster ophthalmicus，HZO)是指在三叉神經(jīng)支配區(qū)域的眼部分支的HZ感染，近年來(lái)有逐漸增多趨勢(shì)。HZO即使及時(shí)治療，仍易有眼部的損害及視力的丟失;且與其他部位的皰疹相比，更易發(fā)生PHN［3］。因此需要在臨床上全面認(rèn)識(shí)老年患者發(fā)生HZO的臨床特點(diǎn)，重視并發(fā)癥的預(yù)防。

1 概論

1.1 危險(xiǎn)因素及發(fā)病率近20%的世界人口一生中至少經(jīng)歷一次HZ，有眼部癥狀的占10%～20%，其中20%～70%有眼部組織病理?yè)p害，引起一系列眼部后遺癥，呈慢性或頑固性［1］。在三叉神經(jīng)的3個(gè)分支中，最常被累及的是眼支，是其他兩個(gè)分支受累及危險(xiǎn)的20倍。眼支進(jìn)一步分支為前支、鼻睫狀支及淚腺支。HZO最常累及前支，但后二支一旦受到累及，預(yù)后較差［4］。鼻睫狀神經(jīng)支配眼部及后部篩竇、上下眼瞼、鼻尖、結(jié)膜、鞏膜、角膜、虹膜及脈絡(luò)膜。hutchinson's征代表在鼻尖、鼻側(cè)及鼻根部的皮膚病變，提示鼻睫神經(jīng)受累，是眼部受累尤其是角膜損害的高危征兆。

1.2 病因?qū)W及免疫水痘帶狀皰疹病毒(varicellazoster virus，VZV)引起2種不同的病毒綜合征，即水痘及HZ。原發(fā)感染表現(xiàn)為水痘，兒童發(fā)病率高，具有自限性，很少再次發(fā)作。HZ是VZV感染后的第二大臨床表現(xiàn)，僅在曾原發(fā)感染或接種疫苗后患有水痘的人群發(fā)生，因此多在成人期發(fā)作，沒(méi)有明顯季節(jié)性。其典型特征表現(xiàn)是單側(cè)、不越過(guò)中線的皮神經(jīng)支配區(qū)域的急性疼痛及水皰疹分布。然而也存在無(wú)皰疹性的HZ，表現(xiàn)為急性單側(cè)神經(jīng)痛及單側(cè)并發(fā)癥，如出現(xiàn)HZ眼部病變但沒(méi)有可以明顯識(shí)別的皮膚特征。值得注意的是，HZ患者VZV的播散可能會(huì)引發(fā)周圍免疫力低下人群的水痘感染。VZV特異性記憶T細(xì)胞能抑制VZV激活，從而抑制HZ的發(fā)生。但一旦T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)低于一定水平，VZV有可能復(fù)發(fā)造成HZ，因此多見(jiàn)于老年患者或免疫抑制患者。美國(guó)自1995年使用的水痘減毒活疫苗，能提供防止VZV再激活的細(xì)胞介導(dǎo)免疫，是目前認(rèn)為能減輕老年人等高危人群HZ發(fā)病率及伴隨并發(fā)癥的有效方法［5］。

2 眼部并發(fā)癥

2.1 眼瞼和附屬器損害HZO患者眼周及上瞼水腫可以很顯著。不同于單純皰疹病毒感染僅限于表皮層損害，HZ累及深部皮膚，可以造成皮膚瘢痕及茶褐色沉著物。額部及眼瞼的皮膚菲薄，瘢痕尤其是垂直方位的皮膚疤痕，易造成眼瞼閉合不全。眼表的潤(rùn)滑是發(fā)生眼瞼閉合不全的首選治療，50%的患者有效;濕房可用來(lái)加強(qiáng)眼表的潤(rùn)滑。如果仍無(wú)法緩解，則需要眼瞼縫合手術(shù)。縫合眼瞼或拉緊眼瞼時(shí)需要使用裝有套管的縫線。眼瞼的垂直縮短，可以通過(guò)完整地切除疤痕、解除眼瞼的牽引及全層厚度的皮膚植片來(lái)矯正。

2.2 結(jié)膜和鞏膜損害結(jié)膜的表現(xiàn)有充血、淤點(diǎn)狀出血、乳頭狀或?yàn)V泡狀反應(yīng)，還有少見(jiàn)的假膜。黏液膿性的分泌物在疾病的活動(dòng)階段多見(jiàn)?？梢跃植渴褂每股匮垡侯A(yù)防繼發(fā)的細(xì)菌感染，出現(xiàn)顯著的炎癥時(shí)局部使用激素［6］。疾病的早期，表層鞏膜炎或較深層的鞏膜炎可能持續(xù)存在或延遲存在。鞏膜炎可能進(jìn)展至角鞏膜緣，表現(xiàn)為角鞏膜的血管炎或鞏膜角膜炎，后期表現(xiàn)為斑片狀的鞏膜萎縮。這種浸潤(rùn)性的血管周圍炎和神經(jīng)束膜炎可能導(dǎo)致疼痛的后鞏膜炎?？梢钥紤]口服非甾體類抗炎藥物，嚴(yán)重病例使用潑尼松龍1 mg/kg，每日1次，2周后逐漸減量。

2.3 角膜并發(fā)癥65%的HZO患者有角膜并發(fā)癥。角膜病變有多種表現(xiàn)：點(diǎn)狀上皮性病變(51%)、早期的假樹(shù)枝狀病變(51%)、前部基質(zhì)的浸潤(rùn)(41%)、遲發(fā)性的角膜黏膜斑(13%)、盤狀角膜炎(10%)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎(25%)、暴露性角膜炎(11%)。早期病變是由于病毒感染的直接損害;后續(xù)病變是血管炎、病毒抗原的免疫反應(yīng)、遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)造成的神經(jīng)及組織損害［1］。

2.3.1 上皮性角膜炎：點(diǎn)狀上皮性角膜炎及假樹(shù)枝狀角膜炎是早期及暫時(shí)的表現(xiàn)。假樹(shù)枝狀角膜炎表現(xiàn)為隆起的，黏附于角膜的黏斑狀病灶，虎紅染色陽(yáng)性，熒光染色不佳，無(wú)末梢膨大。而單純皰疹性角膜炎患者較年輕，有反復(fù)發(fā)作病史，病變無(wú)區(qū)域分布;樹(shù)枝狀病變有末梢球形膨大，樹(shù)枝病變底部凹陷，熒光素染色陽(yáng)性。既往多篇文獻(xiàn)描述了一些遲發(fā)性角膜病變，特征為上皮黏膜斑，命名為黏膜斑角膜炎。角膜黏液斑或延遲的假樹(shù)枝狀角膜炎可以在眼部癥狀已經(jīng)平靜，HZO數(shù)月后或數(shù)年后發(fā)生，它們的大小、形狀及持續(xù)時(shí)間各異，臨床上容易忽視［7］。

2.3.2 遲發(fā)性角膜基質(zhì)炎及角膜內(nèi)皮炎：HZ角膜感染數(shù)月后的遲發(fā)的角膜基質(zhì)炎，表現(xiàn)為深基質(zhì)層的盤狀病變或外周角膜炎。病變持續(xù)轉(zhuǎn)為慢性，導(dǎo)致新生血管形成、疤痕化及角膜潰瘍?？捎锰瞧べ|(zhì)激素抑制炎性反應(yīng)。盤狀的角膜基質(zhì)炎可能在數(shù)月內(nèi)消退，也可能表現(xiàn)為慢性的水腫和脂狀角膜病變、角膜小凹形成。

角膜葡萄膜炎及內(nèi)皮炎伴有局部基質(zhì)的水腫，角膜后沉著物及房水散輝，可能代表直接的內(nèi)皮病毒感染或免疫反應(yīng)。角膜內(nèi)皮炎、遲發(fā)性角膜基質(zhì)炎及角膜葡萄膜炎可能伴發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞丟失。如果內(nèi)皮細(xì)胞的丟失明顯，可能需要穿透性角膜移植或角膜內(nèi)皮移植。眼內(nèi)壓的升高比例可達(dá)50%。伴隨眼內(nèi)壓升高的前段炎癥可能難以治療且持續(xù)較長(zhǎng)。局部抗青光眼藥物可以控制眼內(nèi)壓，但有些病例可能需要手術(shù)［1］。單側(cè)前段葡萄膜炎合并特異性的血管閉塞的階段性的虹膜萎縮是皰疹性葡萄膜炎的共同表現(xiàn)。虹膜及睫狀體病毒抗原的釋放引發(fā)輕度的葡萄膜炎，伴有慢性的輕度的眼內(nèi)壓提高。Kido等［8］的研究發(fā)現(xiàn)1組無(wú)皮膚皰疹的HZO患者，具有單側(cè)前部葡萄膜炎，同時(shí)有眼內(nèi)壓的升高，羊脂狀KP，小梁網(wǎng)色素沉著;房水PCR檢測(cè)出VZV。在最初前部葡萄膜發(fā)作后，出現(xiàn)虹膜萎縮及麻痹性瞳孔散大。

2.3.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎：神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎可能在HZO后數(shù)月突然發(fā)生，伴有彌漫性的點(diǎn)狀上皮病變及慢性角膜損害，最后鈣質(zhì)沉積，角膜帶狀變性。老年患者本身結(jié)膜杯狀細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞減少，瞼板腺和淚腺功能降低，淚膜不穩(wěn)定。VZV感染影響神經(jīng)末梢后，杯狀細(xì)胞及結(jié)膜上皮化生，眼表黏蛋白分泌減少，營(yíng)養(yǎng)角膜的功能障礙;患者角膜暴露及知覺(jué)減退，角膜上皮屏障破壞，角膜變薄及繼發(fā)感染，晚期病例可發(fā)生角膜穿孔。即使使用低濃度的皮質(zhì)激素，仍然有角膜層間分離的危險(xiǎn)存在。單層或多層的羊膜移植可以封閉1.5～2.0 mm的角膜穿孔。聯(lián)合使用纖維組織黏合劑可以促進(jìn)缺損愈合。羊膜不僅提供物理性的組織填塞，為上皮再生提供支架，也能通過(guò)抑制金屬蛋白酶活性以減少角膜組織的損害［6］?？傊?，干眼及伴隨的病理改變不容忽視;人工淚液、淚點(diǎn)栓、瞼緣縫合都能提供眼表的保護(hù)，為角膜愈合或后續(xù)其他手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

2.3.4 外周角膜潰瘍：外周角膜潰瘍較少見(jiàn)，潰瘍類似Mooren潰瘍，典型表現(xiàn)可伴有前段葡萄膜炎或基質(zhì)性角膜炎。治療通過(guò)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制眼前段的炎癥或基質(zhì)性角膜炎。如果病情進(jìn)一步進(jìn)展，首先考慮到局部激素的應(yīng)用引起的角膜層間分離，減少或停止激素的應(yīng)用;其次，應(yīng)用結(jié)膜移植可以穩(wěn)定角膜，有助于阻止角膜變薄的病理進(jìn)程。為增加移植成功率，需要清除潰瘍表面的壞死性碎屑及預(yù)期結(jié)膜移植區(qū)域的角膜上皮。如果角膜上皮殘留，結(jié)膜移植物不與角膜表面連接。再次，鄰近的結(jié)膜可以通過(guò)局部的球結(jié)膜環(huán)狀切開(kāi)術(shù)，將結(jié)膜瓣滑行移位至所需區(qū)域。羊膜有利于移植結(jié)膜的生長(zhǎng)，減輕局部炎癥。

2.3.5 角膜疤痕：角膜疤痕較為多見(jiàn)，光學(xué)厚度儀、共焦顯微鏡、超聲生物顯微鏡可以測(cè)定角膜中央厚度、疤痕區(qū)域及深度。板層角膜刀或準(zhǔn)分子激光切除角膜疤痕后的切面光滑、平整。局部激素及慎重地使用0.02%絲裂霉素C可以減少手工角膜切除或激光治療性角膜切削術(shù)(PTK)后的角膜疤痕。如果在疤痕后方的殘余角膜(包含內(nèi)皮層)厚度＜250 μm，考慮到板層角膜切除后易發(fā)生角膜擴(kuò)張，可能需要穿透性角膜移植。必須治療或較好控制既往存在的眼部炎癥、高眼壓、干眼、眼部暴露及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎后才能進(jìn)行角膜移植。否則，移植失敗的可能性明顯增大［6］。如果內(nèi)皮正常，可以進(jìn)行深層板層角膜移植以維持角膜的透明性。

2.4 其他眼部并發(fā)癥在HZO的急性期，如果仔細(xì)評(píng)估，外眼的眼部運(yùn)動(dòng)障礙伴有復(fù)視很多見(jiàn)，但通常很短暫。國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道分別或同時(shí)合并第三、四、六顱神經(jīng)的損害，伴有上瞼下垂、眼瞼閉合不全、眼外肌麻痹，可能與眶尖的血管異?；蚰X干的功能異常有關(guān)［1］。不常見(jiàn)的后段并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜血管周圍炎、缺血性視神經(jīng)炎及壞死性視網(wǎng)膜病變。急性的視神經(jīng)炎可能導(dǎo)致視力的永久喪失［1］。壞死性的皰疹性視網(wǎng)膜病變病因包括幾種皰疹病毒，其中最多見(jiàn)的是VZV。它最顯著的臨床特征包括急性視網(wǎng)膜壞死及進(jìn)展性的外節(jié)視網(wǎng)膜壞死。治療采用靜脈注射阿昔洛韋及口服皮質(zhì)類固醇。

3 其他系統(tǒng)并發(fā)癥

HZ主要存在于三叉神經(jīng)節(jié)，病理學(xué)研究顯示炎癥、壞死可能波及前部角細(xì)胞，引起脊髓炎及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的缺陷。HZ的嚴(yán)重并發(fā)癥包括VZV血管病變、肉芽腫性脈管炎、HZO后延遲性對(duì)側(cè)偏癱、腦炎及脊髓炎。近來(lái)對(duì)照研究提示HZ、HZO患者1年內(nèi)并發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯較對(duì)照組增加［9-10］。VZV引發(fā)卒中的機(jī)制可能與病毒對(duì)大腦動(dòng)脈的直接感染有關(guān)。這種推測(cè)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的解剖學(xué)證實(shí)三叉神經(jīng)及背側(cè)神經(jīng)節(jié)傳入纖維同時(shí)支配顱內(nèi)及顱外血管，病毒可能沿神經(jīng)支配區(qū)域到達(dá)皮膚的同時(shí)，也沿神經(jīng)纖維播散至動(dòng)脈。

最常發(fā)生且最難治療的并發(fā)癥是PHN。PHN是一種神經(jīng)病理學(xué)疼痛綜合征，在皰疹皮疹發(fā)作后仍持續(xù)發(fā)生，長(zhǎng)達(dá)3月甚至1年［11］。疼痛表現(xiàn)多樣，如表面高度敏感的燒灼痛、深部疼痛、尖銳的間斷疼痛及撕裂痛。最主要的危險(xiǎn)因素是高齡，此外還包括劇烈的前驅(qū)疼痛癥狀、嚴(yán)重的頭面部(包括眼部)或頸部皮疹、抑郁癥、對(duì)抗病毒藥物治療反應(yīng)不佳、病毒血癥等等。相反，在HZ的急性階段缺乏異常性疼痛，提示將在3月內(nèi)順利恢復(fù)。PHN的病理生理機(jī)制還不明確，大體來(lái)說(shuō)，是紊亂的病毒尾絲侵入到患病的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)，損害脊髓疼痛通路，異位融合至大腦皮層，增強(qiáng)了皮膚傷害性感受器的敏感度，有時(shí)再次誘發(fā)神經(jīng)炎。PHN的持續(xù)疼痛降低了患者的生活質(zhì)量，甚至引發(fā)患者尤其是老年患者發(fā)生充血性心衰、心肌梗死等嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥。抗病毒治療削弱了HZ皮膚病變的程度及持續(xù)時(shí)間，但不能預(yù)防PHN的發(fā)生［12］。目前針對(duì)這一多見(jiàn)且棘手的并發(fā)癥，主張積極的對(duì)癥減輕疼痛治療，三環(huán)類抗抑郁藥物及抗癲類藥物、類罌粟堿及局部鎮(zhèn)痛藥物能部分緩解疼痛，也可以聯(lián)合應(yīng)用［13］。局部有效的治療是5%的利多卡因軟膏、利多卡因-丙胺卡因油膏或利多卡因眼罩。鑒于PHN的發(fā)作隨時(shí)間逐漸消退，需要逐漸地降低藥物劑量。布比卡因及甲強(qiáng)龍阻斷眶上、眶下及鼻上神經(jīng)可以用于嚴(yán)重的急性HZO疼痛，效果較好。肉毒桿菌毒素注射對(duì)頑固性PHN有效率為50%。

4 急性期抗病毒治療及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

4.1 抗病毒藥物早期沒(méi)有有效的抗病毒治療的階段，HZO患者累及眼部的比例高達(dá)50%。在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的20種抗病毒藥物中，阿昔洛韋、伐昔洛韋及泛昔洛韋是3種最廣泛全身使用的治療HZ的藥物。阿昔洛韋抑制VZV所需的藥物濃度要比抑制HSV的濃度提高4倍，才不易產(chǎn)生耐藥性。阿昔洛韋600～800 mg，口服，每日5次，持續(xù)7～10 d，能迅速緩解皮疹發(fā)作及疼痛，促進(jìn)快速愈合，減少病毒播散及抑制新的水皰形成。同時(shí)，樹(shù)枝狀角膜炎的發(fā)病率及嚴(yán)重程度降低，角膜基質(zhì)免疫反應(yīng)的發(fā)生率降低，遲發(fā)性眼部炎癥反應(yīng)包括表層鞏膜炎、鞏膜炎及虹睫炎的發(fā)生率降低。治療過(guò)程中劑量及時(shí)間很關(guān)鍵，在皰疹爆發(fā)后3 d內(nèi)使用，僅4%的患者發(fā)生并發(fā)癥。沒(méi)有治療或不充分治療的患者發(fā)生眼部并發(fā)癥的概率提高，分別為25%和21%;防治PHN的效果不一，有些報(bào)道顯示沒(méi)有效果，有些顯示嚴(yán)重性及發(fā)生率明顯降低［18］。3種藥物緩解急性疼痛、皮疹、病毒播散及眼部并發(fā)癥方面作用相當(dāng)。泛昔洛韋及伐昔洛韋盡管都不能防治PHN的發(fā)生，但與阿昔洛韋相比，在減少PHN的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重性方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)［12］。阿昔洛韋不敏感的HSV及VZV變異在免疫缺陷患者很少看見(jiàn)，然而，耐藥種群在免疫缺陷患者更易出現(xiàn)，可以全身性替代使用不依賴胸苷激酶激活的阿糖腺苷和膦甲酸。VZV可以在HZO急性發(fā)作后在角膜表面存在1月之久。這種播散狀態(tài)與年齡及宿主的免疫狀態(tài)有關(guān)。因此在老年患者及免疫抑制人群可能需要進(jìn)一步延長(zhǎng)抗病毒治療的時(shí)間。

4.2 糖皮質(zhì)激素接受皮質(zhì)激素的患者皮膚愈合明顯加快，急性疼痛緩解加快;生活質(zhì)量提高，對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的需求減少，睡眠質(zhì)量提高，恢復(fù)正常工作所需要的時(shí)間縮短，但對(duì)PHN的防治沒(méi)有作用［12］。糖皮質(zhì)激素可用于中等強(qiáng)度的疼痛且用類罌粟堿3 d無(wú)法控制的患者，嚴(yán)重皮疹的患者;以及面癱及顱神經(jīng)炎的患者以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。但對(duì)免疫缺陷、糖尿病、有胃腸道潰瘍的患者，需要限制使用。

5 結(jié)語(yǔ)

老年患者的抵抗力降低，細(xì)胞免疫功能低下，HZ的發(fā)生率高，詢問(wèn)病史不詳，體檢不細(xì)致，對(duì)疾病缺乏認(rèn)識(shí)，常常會(huì)造成漏診和誤診，例如結(jié)膜炎、青光眼、腦膜炎、心絞痛、膽囊炎和癌癥相關(guān)疼痛等等。因此對(duì)HZ尤其是老年患者的HZO，及時(shí)、正確的診斷和積極的治療甚為重要。

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