心肌梗死后心室重構(gòu)病理過(guò)程的研究進(jìn)展

張海燕 李強(qiáng)

在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)展為心力衰竭(心衰)的過(guò)程中，左心室大小、形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)發(fā)生了進(jìn)行性變化，即梗死后心室重構(gòu)(left ventricular remodeling，LVRM)，其貫穿于整個(gè)病程的始終，是梗死后心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)，與AMI早期的心臟破裂、室壁瘤形成等并發(fā)癥有關(guān)，是影響AMI近、晚期預(yù)后的主要原因，其發(fā)生機(jī)制是目前研究熱點(diǎn)。

1 梗死后心室重構(gòu)定義及發(fā)生率

心室重構(gòu)分為生理性和病理性，生理性心室重構(gòu)對(duì)機(jī)體有益，如胎兒發(fā)育及體育鍛煉。梗死后心室重構(gòu)屬于后者，是指由于心肌梗死后在血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液等因素綜合作用下使心臟從基因表達(dá)到結(jié)構(gòu)、代謝和功能均經(jīng)歷了一個(gè)模式改建的過(guò)程，主要包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)、功能重構(gòu)以及電重構(gòu)，病理變化包括心肌細(xì)胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白質(zhì)的再表達(dá)，心肌細(xì)胞外基質(zhì)量和組成的變化等;臨床表現(xiàn)為心肌質(zhì)量、心腔容量的增加、室性心律失常的發(fā)生以及心功能的減退等。由于左心室在心功能中起主要的作用，故目前心室重構(gòu)狹義上就是指左室重構(gòu)。在心肌梗死發(fā)生后，即使梗死范圍很小，病理性刺激即會(huì)觸發(fā)心室重構(gòu)，實(shí)際上，心室重構(gòu)發(fā)生包括心肌梗死、非梗死部位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，左心室發(fā)生心肌梗死還會(huì)觸發(fā)右心室重構(gòu)的發(fā)生［1］。

2 梗死后心室重構(gòu)的刺激因素

2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素由于AMI后心肌損傷程度不同，心臟各部位舒縮不協(xié)調(diào)，負(fù)荷狀態(tài)的改變通常能夠造成室壁應(yīng)力的不均一性即異質(zhì)性增高，必將降低心室的收縮功能，導(dǎo)致心輸出量下降，左室舒張末壓升高，整體的心室擴(kuò)張和扭曲，進(jìn)一步影響心臟的舒張和收縮功能，加重血流動(dòng)力學(xué)障礙［2］。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活心室重構(gòu)的病理過(guò)程主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的參與，梗死后心肌損害引起交感神經(jīng)激活，其初始目的為心室重構(gòu)的適應(yīng)性代償，但持續(xù)過(guò)度的交感神經(jīng)興奮可下調(diào)β受體密度，對(duì)心肌產(chǎn)生直接的毒性作用［3］。RAAS的效應(yīng)激素是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)。AngⅡ可直接作用于心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)重構(gòu)［4］，也可通過(guò)自分泌或旁分泌的方式直接促使心室肥大和纖維化［5］。AngⅡ還可刺激內(nèi)皮素(ET21)、ALD、心房肽(ANP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL-21、IL-22)等激素及細(xì)胞因子的釋放，這些活性物質(zhì)增加可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚和間質(zhì)細(xì)胞增殖，共同參與左心室重構(gòu)的過(guò)程。

2.3 炎性細(xì)胞因子的作用炎癥反應(yīng)和其細(xì)胞因子的作用越來(lái)越受到重視，炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6在正常心臟組織中持續(xù)表達(dá)［6］。AMI后通過(guò)機(jī)械應(yīng)力、外源性應(yīng)激(包括缺血刺激)、反應(yīng)性活性氧、細(xì)胞因子的自我放大途徑等機(jī)制短期內(nèi)機(jī)體即產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子［7］，炎性細(xì)胞因子的效應(yīng)貫穿于AMI整個(gè)病程的始終，在AMI急性期，炎性細(xì)胞因子對(duì)心肌細(xì)胞的作用呈多效性，可誘導(dǎo)其存活并發(fā)生肥大，也可誘導(dǎo)其凋亡。這一動(dòng)態(tài)平衡對(duì)心室重構(gòu)起著決定性作用。長(zhǎng)期持續(xù)高濃度炎性細(xì)胞因子通過(guò)多種途徑介導(dǎo)心肌肥大，最終引起心臟擴(kuò)大、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及間質(zhì)明顯纖維化［8］。炎性細(xì)胞因子通過(guò)誘發(fā)膠原沉積積極參與重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠AMI模型中TNF-α、IL-6和IL-1β表達(dá)增多與Ⅰ型和Ⅲ型膠原的沉積密切相關(guān)，其中TNF-α能獨(dú)立通過(guò)上調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而增強(qiáng)AngⅡ介導(dǎo)的纖維化效應(yīng)［9-10］。炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6通過(guò)上調(diào)并激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)，調(diào)控膠原的降解，引起間質(zhì)纖維化和膠原沉積。Puhakka等［11］認(rèn)為可將炎性細(xì)胞因子作為心衰的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.4 細(xì)胞壞死、凋亡的發(fā)生過(guò)去認(rèn)為，梗死區(qū)心肌細(xì)胞的死亡形式主要是壞死，而最近研究結(jié)果證實(shí)，有更多的心肌細(xì)胞是凋亡。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡廣泛存在于梗死區(qū)、非梗死區(qū)，其發(fā)生機(jī)制與機(jī)械應(yīng)力、神經(jīng)激素系統(tǒng)、炎癥細(xì)胞因子、氧化物、一氧化氮等多種誘導(dǎo)凋亡刺激物密切相關(guān)，心肌凋亡的意義不僅在于擴(kuò)大心肌梗死范圍，亦觸發(fā)啟動(dòng)心室重構(gòu)。梗死區(qū)大量心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞數(shù)量急劇減少，心肌細(xì)胞間失去正常的緊密連接，局部室壁變薄，在內(nèi)壓作用下引起心肌細(xì)胞束間的側(cè)向滑移，從而導(dǎo)致梗死區(qū)膨出，之后，各種因素導(dǎo)致非梗死區(qū)心肌細(xì)胞持續(xù)凋亡，心肌細(xì)胞產(chǎn)生側(cè)滑移，導(dǎo)致左心室進(jìn)行性離心性肥厚、擴(kuò)張，非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡與晚期重塑互為因果，促進(jìn)心功能不斷惡化。Saitoh等［12］發(fā)現(xiàn)梗死后早期心室擴(kuò)大與梗死區(qū)和周邊心肌細(xì)胞凋亡和壞死相關(guān)。Palojki等［13］發(fā)現(xiàn)非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量與心室舒張期內(nèi)徑呈正相關(guān)，提示該區(qū)域的心肌細(xì)胞凋亡在心肌梗死后的心室重塑中起了一定作用。Abbate等［14］發(fā)現(xiàn)無(wú)論是梗死區(qū)還是非梗死區(qū)其凋亡心肌指數(shù)都與進(jìn)行性的左室重構(gòu)數(shù)量呈顯著正相關(guān)。

2.5 MMPs表達(dá)或活性增強(qiáng)心肌膠原代謝失衡是心室重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)，心肌膠原代謝受MMPS和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)調(diào)控。TIMPs是MMPs的天然抑制物，MMPs選擇性地消化分解細(xì)胞外基質(zhì)的各成分，而TIMPs起抑制作用，二者相互作用形成相對(duì)平衡，控制調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)組織膠原的生成代謝和更新。MMPs/TIMPs的平衡調(diào)節(jié)及心室膠原重塑受激素及一些細(xì)胞因子的調(diào)控，而心肌梗死后局部濃度依賴性的生物活性分子，如SNS、RAAS及TNF-α、PDGF、EGF、TGF-α等細(xì)胞因子的釋放，均可使重塑心肌內(nèi)MMPs和TIMPs不平衡，MMPs/TIMPs比值升高，正常的膠原蛋白被升高的MMPs降解，并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)所取代，從而參與左室重構(gòu)的始終［15］。

3 AMI后心室形態(tài)學(xué)變化

3.1 大致形態(tài)學(xué)變化心室重構(gòu)的主要形態(tài)學(xué)改變?yōu)楣Ｋ绤^(qū)膨展，心室肥厚和心室總體的擴(kuò)張。梗死區(qū)膨展是指梗死區(qū)域大量心肌細(xì)胞凋亡、缺失，而來(lái)自白細(xì)胞的絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶迅速降解膠原，成熟的瘢痕尚未形成，在心室內(nèi)壓力的作用下，薄弱的瘢痕易被牽拉力伸展而導(dǎo)致室壁變薄、擴(kuò)張。這一過(guò)程主要發(fā)生在心肌梗死開(kāi)始后至6周左右，通常將這一階段稱之為“早期重構(gòu)”。表現(xiàn)為左室收縮功能下降，舒張末期壓增高，壓力容量曲線右移，梗死區(qū)膨展和變薄。心室肥厚主要是指非梗死心肌增厚、拉長(zhǎng)。為應(yīng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷反應(yīng)，盡可能維持心臟功能接近正常，非梗死心肌必須代償無(wú)收縮區(qū)心肌的功能，收縮期室壁應(yīng)力的急劇增加誘發(fā)心肌細(xì)胞增粗而使室壁變厚，舒張期室內(nèi)壓增高導(dǎo)致心肌細(xì)胞長(zhǎng)度增加而使心腔容積增大，心腔半徑增大又使收縮期室壁應(yīng)力增大(Lap lace定律)，在心室周期性收縮、舒張過(guò)程中，心肌細(xì)胞反復(fù)增長(zhǎng)、增粗，其結(jié)局通常為室壁張力的不斷增加，進(jìn)行性左室收縮、舒張末期容量的增加以及心室擴(kuò)張和扭曲(即心室總體的擴(kuò)張)，左室正常橢圓形態(tài)的喪失和球樣變，可持續(xù)6周到1年，所以稱作“晚期重構(gòu)”。

3.2 微觀形態(tài)學(xué)變化

3.2.1 心肌肥大并表性轉(zhuǎn)換：心肌肥大是一種典型的病理性適應(yīng)過(guò)程，梗死后出現(xiàn)機(jī)械應(yīng)激、多種神經(jīng)體液因子，如兒茶酚胺(CA)、AngⅡ、內(nèi)皮素(ET)、心房鈉尿肽(ANP)等，以及物理因素(前后負(fù)荷增加、室壁應(yīng)力增加)，在這些信號(hào)刺激下誘發(fā)心肌肥大，并且通常在成年個(gè)體心臟處于靜止?fàn)顟B(tài)的胎兒期基因被激活，并表達(dá)胎兒型蛋白質(zhì)，經(jīng)歷了一個(gè)“模式改建”的過(guò)程［16］。

3.2.2 組織修復(fù)的過(guò)程：從心肌損傷開(kāi)始到組織壞死和修復(fù)，心肌經(jīng)歷了一個(gè)完整的損傷修復(fù)的病理過(guò)程，壞死心肌修復(fù)的理想目標(biāo)是，修復(fù)組織完全達(dá)到正常心肌的結(jié)構(gòu)和功能，并可促進(jìn)局部血管新生和側(cè)支循環(huán)的建立，以有利于改善局部的缺血狀態(tài)，由于心肌細(xì)胞的自身分化能力有限，組織缺損只能由膠原纖維組織代替，間質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的修復(fù)是AMI后組織修復(fù)的主導(dǎo)，在瘢痕形成的過(guò)程中，發(fā)生著心室重構(gòu)，這一過(guò)程始于急性缺血觸發(fā)的炎癥反應(yīng)［17］，壞死心肌組織的清除和新生(extracellular matrix，ECM)的填充交織在整個(gè)炎癥進(jìn)程中，梗死區(qū)域的修復(fù)要依次經(jīng)歷壞死組織酶解吸收、肉芽組織新生和重塑以及瘢痕結(jié)構(gòu)的形成等病理生理學(xué)過(guò)程。在愈合早期，不成熟膠原較多以及Ⅲ型膠原增加，薄弱的瘢痕易被牽拉力伸展而導(dǎo)致心室擴(kuò)張。在愈合晚期，成熟的心肌瘢痕組織主要由非彈性的膠原構(gòu)成，可使左心室壁僵硬度增加導(dǎo)致舒張功能障礙，導(dǎo)致心腔內(nèi)各方向壓力重新分布，進(jìn)而加重未梗死區(qū)心肌重構(gòu)。

4 AMI左室重構(gòu)的臨床預(yù)后

心臟破裂、室壁瘤、心律失常、心力衰竭是AMI左室重構(gòu)的通常結(jié)局。心臟破裂被認(rèn)為是梗死區(qū)膨展超過(guò)極限，導(dǎo)致心臟不能維持其完整性，室壁瘤形成則是梗死區(qū)膨展的常見(jiàn)結(jié)局。重構(gòu)早期，梗死擴(kuò)展促進(jìn)梗死區(qū)薄化，特別是在膠原沉積和瘢痕形成之前，梗死區(qū)太薄而不易保持室壁的完整性，易發(fā)室壁瘤和心臟破裂。心肌梗死后神經(jīng)內(nèi)分泌因素的激活、心室曲率半徑增大、心肌細(xì)胞間膠原沉積的增加、心內(nèi)膜下缺血等因素均可導(dǎo)致心律失常。長(zhǎng)期的左室重構(gòu)擴(kuò)張和室壁壓力的增加造成非梗死區(qū)收縮功能的損害，彌漫性心臟膠原的沉積造成心臟纖維化，順應(yīng)性下降，舒張功能受損，最終造成心臟收縮和舒張功能的衰竭。

5 小結(jié)與展望

AMI后的左室重構(gòu)是一個(gè)復(fù)雜病理生理過(guò)程，涉及到血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液、基因表達(dá)以及結(jié)構(gòu)、代謝和功能的模式改建，是當(dāng)前心血管領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)。預(yù)防心肌梗死后的心室重構(gòu)是預(yù)防心力衰竭的重要環(huán)節(jié)，及早再灌注治療是關(guān)鍵，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑的臨床益處已經(jīng)明確，但左室重構(gòu)啟動(dòng)與進(jìn)展是多種因素的綜合作用，需要人們的繼續(xù)關(guān)注。

［1］Nahrendorf M，Hu K，F(xiàn)raccarollo D，et al.Time course of right ventricular remodeling in rats with experimental myocardial infarction［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，284(1)：H242-H248.

［2］趙鵬，朱興雷.急性心肌梗死與左室重構(gòu)［J］.國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2007，34(1)：17-20.

［3］尹智煒，史力生，陳志強(qiáng)，等.兒茶酚胺-β受體-cAMP系統(tǒng)在急性心肌梗死左室重塑中的生物學(xué)調(diào)控作用［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2006，26(4)：447-450.

［4］陸紀(jì)元，陸曙.中藥對(duì)急性心肌梗死后心室重構(gòu)干預(yù)作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，19(7)：1189.

［5］王大英，范維琥.心肌梗死后重構(gòu)與腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)［J］.臨床薈萃，2003，18(23)：1368-1369.

［5］Higaki J，Aoki M，Morishita，et al.In vivo evidence of the importance of cardiacangiotensin-convertingenzyme in the pathogenesis of cardiac hypertrophy［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20(2)：428-434.

［6］Kapadia SR，Oral H，Lee J，et al.Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium［J］.CircRes，1997，81(2)：187-195.

［7］鄭歡，羅明.炎性細(xì)胞因子與急性心肌梗死后心室重構(gòu)的關(guān)系［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2007，28(2)：208-211.

［8］杜武勛，肖學(xué)鳳，朱明丹，等.心肌梗塞后壞死區(qū)炎癥損傷修復(fù)與三七總皂苷的治療研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2010，21(10)：2561.

［9］Yue P，Massie BM，Simpson PC，et al.Cytokine expression increases in nonmyocytes from rats with postinfarction heart failure［J］.Am J Physiol，1998，275(1 Pt 2)：H250-H258.

［10］Nian M，Lee P，Khaper N，et al.Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling［J］.Circ Res，2004，94(12)：1543-1553.

［11］Puhakka M，Magga J，Hietakorpi S，et al.Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in relation tomyocardial infarct size and collagen formation［J］.J Card Fail，2003，9(4)：325-332.

［12］Saitoh T，Nakajima T，Kawahara K.Possibleinvolvementofapoptotic death of myocytes in left ventricular remodeling after myocardial infarction［J］.Jpn J Physiol，2003，53(3)：247-252.

［13］Palojoki E，Saraste A，Eriksson A，et al.Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling after myocardial infarction in rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，280(6)：H2726-H2731.

［14］Abbate A，Biondi-Zoccai GG，Bussani R，et al.Increased myocardial apoptosis in patients with unfavorable left ventricularremodelingandearly symptomaticpost-infarctionheart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(5)：753-760.

［15］Fedak PW，Altamentova SM，Weisel RD，et al.Matrix remodeling in experimental and human heart failure：a possible regulatory role for TIMP-3［J］.Am J Physiol，2003，284(2)：H626-H634.

［16］馮其茂，楊祖福.心肌細(xì)胞壞死和凋亡與心肌梗死后心室重構(gòu)［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2007，13(1)：59-60.

［17］Frangogiannis NG，Smith CW，Entman ML.The inflammatory response in myocardial infarction［J］.Cardiovasc Res，2002，53(1)：31.