甲氨喋呤聯(lián)合來氟米特治療活動性類風濕關節(jié)炎療效觀察

趙 穎 ，王貫虹，孟力平

（大同市第五人民醫(yī)院風濕免疫科，山西大同037006）

類風濕關節(jié)炎(rhemmatid arthritis,RA)是一系統(tǒng)性炎性疾病,主要侵犯關節(jié)的滑膜,使滑膜過度增殖并破壞軟骨、骨和韌帶等關節(jié)結(jié)構(gòu)。RA致殘機會較大,生命存活期往往縮短。RA患者確診時關節(jié)已有損害造成不可逆的程度,有報道未及時診治的RA患者,2年致殘率達50%,3年致殘率達70%。與同齡人相比,平均壽命縮短10～15年,故RA的治療,強調(diào)早期、聯(lián)合用藥及個體化方案的原則。本實驗通過對活動性RA患者進行為期12周和24周的甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特與單用甲氨蝶呤對比,觀察兩組的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

200901－201001大同市第五人民醫(yī)院門診及病房收治的RA患者90例，年齡18～65歲，隨機分為兩組,聯(lián)合用藥組45例,單藥組45例。納入標準包括：①入選患者均符合美國風濕病學學會(ACR)于1987年修改后的診斷標準；②處于活動期標準即滿足以下4條:晨僵持續(xù)時間60 min;3個或以上關節(jié)腫脹;8個或以上關節(jié)觸痛;紅細胞沉降率(ESR)≥28 mm/h或c反應蛋白(CRP)≥正常上限的1.5倍;③入選前1月未使用任何慢作用藥物(DMARDS)，使用激素則必須持續(xù)在強的松劑量10 mg/d以下，使用非甾類抗炎藥(NSAIDS)則穩(wěn)定持續(xù)給予相同劑量4周；④排除標準:合并有其他風濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等;近5年內(nèi)有惡性腫瘤;患急慢性感染患者;肝腎功能異常者及患有心肺腦疾病的患者;過敏體質(zhì)者;入選前4周內(nèi)使用過肌肉注射或靜脈滴注糖皮質(zhì)激素;4周內(nèi)使用過生物制劑者。

1.2 治療方法

聯(lián)合用藥組:MTX每周7.5～10 mg 1次,口服,LEF每日20 mg 1次,口服。單用MTX組:MTX每周10～15 mg 1次。同時患者可以繼續(xù)給予相同或不同的消炎鎮(zhèn)痛藥及小劑量糖皮質(zhì)激素。嚴禁使用其他DMARDS藥物及生物制劑(如抗TNF－a制劑和抗 IL－1Ra 制劑)。

1.3 觀察項目

觀察28組關節(jié):頸頜、胸鎖、肩鎖、肩、肘、腕、掌指、拇指、遠端指間、近端指間、髖、膝、踝、近端/遠端趾間關節(jié)。治療第12周、24周后記錄上述28組關節(jié)關節(jié)腫脹計數(shù)、病人疼痛、晨僵時間、病人對疾病活動性的整體評價 (VAS)、醫(yī)生對疾病活動性總體評價 (VAS)、健康評估問卷(HAQ)、血沉(ESR)、C 反應蛋白(CRP)。

1.4 實驗室指標

定期檢測血、尿常規(guī),肝腎功能,ESR,CRP。

1.5 療效評價

①評估RA的改善用美國風濕病學會推薦的RA改善標準:a.腫脹關節(jié)數(shù);b.壓痛關節(jié)數(shù);c.急性期反應物(ESR和CRP);d.疼痛度(使用目測對數(shù)表VAS);e.VAS疾病嚴重性綜合評估。 f.功能評估(使用健康調(diào)查評估問卷),如果病人在4個方面改善了20%、50%或70%,即病人達到ACR20、ACR50或ACR70改善標準。②主要療效評價即指治療12周及24周時兩組分別達到ACR20改善標準的患者百分數(shù);③次要療效評價即指治療12周及24周時兩組分別達到ACR50改善標準的患者的百分數(shù)以及具體各項目,包括關節(jié)疼痛指數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)目、晨僵時間、患者對疼痛的評價 (VAS)、患者對疾病活動性的總體評價 (VAS)、醫(yī)生對疾病活動的總體評價(VAS)、健康評估問卷 (HAQ),以及急性期反應物(ESR、CRP)。

1.6 安全性評價

觀察在試驗期間的藥物不良反應,分析不良反應與藥物的因果關系,并根據(jù)不良反應的發(fā)生率及嚴重性,比較所用藥物的安全性及耐受性。

1.7 統(tǒng)計學處理

所有結(jié)果均采用SPSS13.0進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料采用x2檢驗,組間比較采用單因素方差分析,檢驗水準為P＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

90例RA入選患者有2例聯(lián)合用藥組12周化驗肝功能明顯異常,期間減少藥物劑量2周,之后恢復正常用量。2組均有部分患者口服小劑量潑尼松(10 mg/d)治療,兩組之間口服潑尼松患者比率無統(tǒng)計學差異。

2.2 療效評價

主要療效評價即ACR20結(jié)果見表1～3。

表1 兩組ACR評估指標比較

表2 治療后兩組臨床癥狀及炎性指標比較(x2±s)

2.3 藥物安全性

在24周入選期間,未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應如嚴重感染、骨髓抑制（如白細胞及血小板減少）、皮疹、胃潰瘍,出現(xiàn)的主要不良反應包括胃腸道癥狀(食欲減退、腹瀉、惡心、胃炎)、肝酶升高、口腔潰瘍、可逆性脫發(fā)、白細胞減少,給予對癥處理均好轉(zhuǎn)。其中導致減藥的重要不良反應為肝酶升高,2例MTX+LEF出現(xiàn)肝酶上升達正常值2倍以上,減少藥物劑量同時給予保肝藥后觀察2周,恢復正常。出現(xiàn)的不良反應無統(tǒng)計學差異。

3 討論

RA最終治療目標是阻止骨質(zhì)的破壞進程,改善已經(jīng)破壞的骨質(zhì),MTX可減慢骨破壞進展,但對于緩解骨質(zhì)的破壞并不是一個理想的藥物,因此多主張與DMARDS藥物聯(lián)合使用。由于MTX是單獨使用最有效的藥物，因此成為聯(lián)合用藥核心[1]。

表3 治療后兩組病情評價比較(x2±s)

MTX是葉酸類似物,對二氫葉酸還原酶有高度親和力,結(jié)合后抑制該酶活性,阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸,使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗竭,阻斷DNA和RNA合成。有抗炎及抗免疫作用,抑制參與免疫或炎癥反應的細胞增殖和誘導凋亡是作用第一步,持續(xù)抗炎作用的關鍵在于對單核或淋巴細胞因子的抑制。

2002年ACR的RA治療指南中將MTX作為治療RA的基礎藥物。2007年Verstappen[2]等在一項為期2年的多中心開放性研究中發(fā)現(xiàn)，早期RA患者在給予MTX治療后,2年內(nèi)有37%～50%的患者可達到疾病緩解。Van Dongen等[3]報道在疾病早期給予MTX治療可有效減緩RA患者關節(jié)損害的放射學進展。Braun等[4]也報道MTX治療RA具有良好的療效。在我們的實驗兩組藥物對比中,發(fā)現(xiàn)單用MTX治療后,患者的臨床癥狀及急性炎癥指標均有所改善,治療24周后ACR50達40%,與上述文獻報道相一致。

傳統(tǒng)的治療方案稱為金字塔療法,治療一般從金字塔底開始,即最初給予單一的DMARDS藥物,根據(jù)療效再逐一增加藥物,此時往往造成治療時機的錯失,故只注意治療藥物的副反應,而較少注意DMARDS藥物對疾病嚴重后果進展的阻止。從20世紀的后10年,注意到DMARDS的早期使用及聯(lián)合治療,這些藥物之間或產(chǎn)生協(xié)同作用,或作用于疾病病理生理過程不同環(huán)節(jié),使得總體副反應降低。

LEF是異惡唑衍生物,具有免疫調(diào)節(jié)和抗增殖活性,1998年被FDA批準用于類風濕關節(jié)炎的治療。LEF的活性代謝產(chǎn)物A77 1726抑制線粒體酶——二氫乳酸鹽脫氫酶(DHODH),此酶在嘧啶核苷酸尿苷－磷酸的合成中有重要作用,進一步阻止淋巴細胞聚集足夠嘧啶,從而影響DNA的合成,最終淋巴細胞的增殖受抑制。另外A77 1726可以抑制酪酸激酶活性,從而影響G0/G1期T、B淋巴細胞活性。

LEF可以抑制嘧啶的合成,調(diào)節(jié)淋巴細胞的增殖,而甲氨蝶呤抑制細胞因子的產(chǎn)生和嘌呤的生物合成并且需要腺苷的釋放。由于MTX和LEF作用于不同的環(huán)節(jié),二者聯(lián)合使用將產(chǎn)生協(xié)同作用。本實驗的數(shù)據(jù)表明:MTX聯(lián)合LEF治療RA可顯著改善患者的疾病總體活動度,24周ACR20達90%,ACR50達50%,較單用MTX高,且ACR20有統(tǒng)計學差異。具體觀察項目中臨床癥狀即治療后關節(jié)腫脹數(shù)及關節(jié)壓痛指數(shù)較單用MTX組有顯著差異。炎性實驗室指標ESR、CRP下降,改善患者關節(jié)功能狀態(tài),通過健康評估問卷顯示患者的生活質(zhì)量有提高,且療效優(yōu)于單用MTX。治療第12周及24周,次要療效指標中各具體項目均有改善且聯(lián)合用藥組改善較單藥組高,相比有統(tǒng)計學差異。

國外有學者[5]將MTX與LEF聯(lián)合治療類風濕關節(jié)炎后發(fā)現(xiàn)其有效性優(yōu)于單用MTX,但考慮到合用后可能增加不良事件的發(fā)生率,他們相應的減少了2種藥物的治療劑量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件的發(fā)生率與單藥相比無明顯增加。提示MTX，LEF對改善RA的病情有相互協(xié)同的作用。

本實驗最終結(jié)果也表明，MTX聯(lián)合LEF治療RA中盡管有不良反應,但并不是很嚴重,具有較好的安全性和耐受性。與單用MTX相比,治療后出現(xiàn)相關的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,無明顯骨髓抑制、感染、腫瘤、皮疹等發(fā)生,不良反應最常見為胃腸道反應 (腹瀉、惡心、胃炎)、肺部癥狀(咳嗽、呼吸困難、感染)、肝酶異常、口腔潰瘍、可逆性脫發(fā)、白細胞減少,多數(shù)不良反應較輕,且為一過性,給予相應對癥處理后緩解。本實驗亦發(fā)現(xiàn)胃腸道反應為常見不良反應,主要表現(xiàn)為食欲下降、上腹部不適、惡心,嚴重者為嘔吐,上述癥狀多在服藥最初出現(xiàn),持續(xù)時間達3～4 d,嚴重者可持續(xù)1周,且給予口服葉酸片10 mg qd,以及肌注胃復安,1～2 d后上述癥狀均可消失,之后繼續(xù)用藥中會逐漸較少。另外常見不良后果為肝酶異常,減少兩藥劑量同時加用保肝藥可好轉(zhuǎn)。本實驗有2例聯(lián)合用藥者出現(xiàn)肝酶增高達正常值2倍,減少兩藥劑量及給予保肝治療,觀察2周后恢復正常,繼續(xù)給予原劑量藥物,未再出現(xiàn)肝酶增高。

目前有多個臨床試驗顯示MTX聯(lián)合LEF治療RA安全性好,療效比單獨應用MTX或LEF更突出[6]。

[1]蔣明,林孝義,朱立平.中華風濕病學[M].北京：科學出版社，2004.

[2]Verstappen S M M,Jacobs J W G，Van der Veen M J,et a1.Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis:aiming for remission.Computer Assisted Management in Early RheumatoidArthritis(CAMERA.an open-label strategy trial)[J].AnnRheum Dis,2007,66（11）:1443-1449.

[3]Van Dongen H,Van Aken J,Lard L I L，et a1.Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheum atoidarthritis:a double-blind,randomized,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2007,56（5）:1424-1432.

[4]Braun J,kaslner P，F(xiàn)laxenberg P,et a1.Comparison of the Clinical efficacy and safety of subcutaneous vergus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis:resuits of a six-month，multicenter,randomized,double-blind，controlled,phaseⅣtrial.Arthritis Rheum,2008，58（1）:73-81.

[5]Kremer J M,Genovese M C,Grant W,el a1.Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methortexate[J].Ann Intem Med,2002,137（9）:726-733.

[6]朱霞.類風濕關節(jié)炎的治療進展[J].廣西醫(yī)學,2006,28(1):15－16.