抗菌藥物臨床應(yīng)用管理架構(gòu)、技術(shù)支持體系與策略

何禮賢

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

抗菌藥物臨床應(yīng)用管理架構(gòu)、技術(shù)支持體系與策略

何禮賢

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032）

抗菌藥物管理是一個世界性難題，本文對抗菌藥物管理的各個方面，包括其定義、目標(biāo)、組織架構(gòu)、技術(shù)支持體系、管理策略等進(jìn)行詳細(xì)闡述，同時就我國目前抗菌藥物管理工作存在的問題進(jìn)行剖析。我國應(yīng)學(xué)習(xí)和借鑒國際經(jīng)驗，結(jié)合自身情況的復(fù)雜性進(jìn)行實踐、研究和創(chuàng)新。

抗菌藥；組織架構(gòu)；技術(shù)支持體系；策略

1 抗菌藥物管理的定義與目標(biāo)

抗菌藥物管理（antim icrobial agents stewardship或antimicrobials stewardship）目前尚無統(tǒng)一定義，涵蓋范圍不一。廣義的定義是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)為改善疾病結(jié)局、保證良好費用-效益比而實施的優(yōu)化抗菌治療，以及為減少藥物不良反應(yīng)或不良后果（包括耐藥）所做的努力及措施，它涵蓋抗菌藥物政策（policies）、管理計劃（stewardship program）、細(xì)菌耐藥監(jiān)測和感染控制等；狹義的定義則主要指管理計劃。文獻(xiàn)中抗菌藥物管理常用stewardship，亦可譯為抗菌藥物導(dǎo)向，本文均稱為抗菌藥物管理。

抗菌藥物管理計劃是建立在下列基本共識或推定上的，包括：①抗菌藥物處方行為是可以改變的；②抗菌藥物應(yīng)用是耐藥的主要原因；③減少抗菌藥物使用將減少或延緩耐藥；④合理使用抗菌藥物能改善治療結(jié)果和降低費用。西方國家的統(tǒng)計表明醫(yī)院抗菌藥物使用至少50%是不合理的，我國抗菌藥物使用不合理的情況更為嚴(yán)重。雖然設(shè)計嚴(yán)格的隨機(jī)平行對照研究尚不多，但改善醫(yī)院抗菌藥物應(yīng)用的干預(yù)研究有77%（51/66）獲得正向結(jié)果[1-2]。

抗菌藥物管理計劃的目標(biāo)一般確定為：①優(yōu)化臨床療效，并使非期望后果降至最低。所謂非期望后果包括藥物毒副反應(yīng)、某些病原菌被選擇（如艱難梭菌）和出現(xiàn)病原菌耐藥等。②降低醫(yī)療費用而不影響醫(yī)療質(zhì)量。

2 抗菌藥物管理的組織架構(gòu)與技術(shù)支持體系

2.1 抗菌藥物管理的組織架構(gòu)

衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（以下簡稱《管理辦法》）對于從衛(wèi)生部到縣級以上地方衛(wèi)生行政部門直至各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的抗菌藥物臨床應(yīng)用管理組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)已作出明確規(guī)定?？咕幬锕芾淼幕A(chǔ)、重點和難點在各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)。管理辦法要求“二級以上醫(yī)院應(yīng)當(dāng)在藥事管理與藥物治療學(xué)委員會下設(shè)抗菌藥物管理工作組，由醫(yī)務(wù)、藥學(xué)、感染性疾病、臨床微生物、護(hù)理、醫(yī)院感染管理等部門負(fù)責(zé)人和具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的人員組成。其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立抗菌藥物管理工作小組或指定專職技術(shù)人員，負(fù)責(zé)具體管理工作”。這里就國際上醫(yī)院抗菌藥物管理工作組的實踐結(jié)合我國情況予以介紹和討論。

2.1.1 醫(yī)院抗菌藥物管理工作組（antim icrobial stewardship team，AST） 其最核心的成員是具備專家水平的感染病醫(yī)師和接受過感染病訓(xùn)練的臨床藥師，分別擔(dān)任正、副組長。其人選不僅要求具有高級技術(shù)職稱，還要求有志于此項工作，熟悉文獻(xiàn)和發(fā)展動態(tài)，有一定管理能力，并且辦事公正，有公信力。其他成員包括臨床微生物、護(hù)理、醫(yī)院感染控制部門和臨床科室的負(fù)責(zé)人，除具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)外，還應(yīng)當(dāng)在抗菌藥物應(yīng)用與感染性疾病方面有較高知識水平和實踐能力。AST成員應(yīng)有強(qiáng)烈的責(zé)任感、合作精神。AST作為醫(yī)院管理者領(lǐng)導(dǎo)下的專門團(tuán)隊或工作班子，也應(yīng)當(dāng)是一個專家（咨詢）委員會或小組，應(yīng)被賦予并通過自身的杰出工作證明其權(quán)威性和執(zhí)行力。根據(jù)醫(yī)院具體情況掛靠在感染病科、藥劑科、醫(yī)院感染管理科或醫(yī)務(wù)處（科），按需要和可能，配備1名熟悉信息管理的專職或兼職人員。

2.1.2 AST的工作范圍

2.1.2.1 在抗菌藥物政策和《管理辦法》指導(dǎo)原則框架下，根據(jù)醫(yī)院或機(jī)構(gòu)類型、專業(yè)特點、管理基礎(chǔ)和學(xué)科水平，制訂適合醫(yī)院實際情況的管理細(xì)則，包括指南或處方集修訂、處方權(quán)及限制/特殊用藥權(quán)限認(rèn)定辦法、處方點評實施方法等。

2.1.2.2 制定教育培訓(xùn)計劃和負(fù)責(zé)實施，并探索與設(shè)計干預(yù)和效果評價方法。在普遍培訓(xùn)基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)開展分類和分層培訓(xùn)，并努力使之成為經(jīng)常性工作。

2.1.2.3 開展微生物學(xué)監(jiān)測，包括按感染性疾病分類的病原譜和細(xì)菌耐藥率的系統(tǒng)監(jiān)測，以及重點科室（ICU、免疫受損患者集中的科室如血液科、風(fēng)濕科、器官移植病房）、多重耐藥（MDR）菌的目標(biāo)監(jiān)測。應(yīng)當(dāng)高度重視基于疾病和來自無污染部位標(biāo)本病原菌的耐藥監(jiān)測，而非單純源于實驗室分離菌的耐藥監(jiān)測。在做好各自醫(yī)院微生物學(xué)監(jiān)測基礎(chǔ)上，應(yīng)在衛(wèi)生行政部門支持下組織或參與本地區(qū)或全國的多中心監(jiān)測。

2.1.2.4 在醫(yī)務(wù)處（科）領(lǐng)導(dǎo)下，立足合作并在充分協(xié)商基礎(chǔ)上，建立同藥事管理與藥物治療學(xué)委員會、醫(yī)院感染管理委員會、護(hù)理部、臨床科室等的關(guān)系協(xié)調(diào)原則和機(jī)制。

2.1.2.5 制訂資料管理制度（收集、總結(jié)分析和反饋），設(shè)計和實現(xiàn)信息化管理，建立資料庫。

2.1.2.6 開展科研工作。在制定管理計劃中要求體現(xiàn)科學(xué)思想和科研思路，實施管理過程中嚴(yán)格要求，注意數(shù)據(jù)收集、整理和分析，形成報告或論文，探尋循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2 抗菌藥物管理的技術(shù)支持體系

我國抗菌藥物管理基礎(chǔ)比較薄弱。目前衛(wèi)生部《管理辦法》就組織機(jī)構(gòu)、應(yīng)用管理（包括采購）、監(jiān)督管理、法律責(zé)任等方面的目標(biāo)和行政措施作出了明確規(guī)定。但是仍然需要一個技術(shù)支持系統(tǒng)或體系的配合與支撐才能保證《管理辦法》的科學(xué)基礎(chǔ)和有效實施?？咕幬锕芾砑夹g(shù)支持體系至少應(yīng)當(dāng)包括以下4個方面。

2.2.1 技術(shù)人才的培養(yǎng)、使用與儲備 《管理辦法》提出“應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)學(xué)科建設(shè)，建立專業(yè)人才培養(yǎng)和考核制度，充分發(fā)揮相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員在抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作中的作用?！庇捎诩膊∽V的流行病學(xué)變遷，我國醫(yī)院原有的傳染病科大多數(shù)已經(jīng)演變?yōu)楦窝卓?，遠(yuǎn)離細(xì)菌和抗菌藥物。2003年SARS流行后衛(wèi)生部要求醫(yī)院建立感染病科，但是不少醫(yī)院的感染科只是醫(yī)院感染管理科和“發(fā)熱門診”聯(lián)合組建“掛牌”，并未真正開展感染病的臨床診療，實際上名不符實。我國臨床藥師培養(yǎng)和參與臨床治療工作起步較晚，技術(shù)力量不足，而具有臨床感染病素養(yǎng)和熟悉抗菌藥物的臨床藥師為數(shù)更少。呼吸和重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)生因為使用抗菌藥物較多，相對熟悉一些，但他們畢竟存在專業(yè)本身的局限性。所以組建、培養(yǎng)一支專業(yè)人才隊伍及其儲備，并充分發(fā)揮他們的作用，是加強(qiáng)抗菌藥物應(yīng)用管理的當(dāng)務(wù)之急。

2.2.2 細(xì)菌耐藥監(jiān)測 這是抗菌藥物合理使用及其管理的基礎(chǔ)。衛(wèi)生部細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)雖然有各省市部分城市三級醫(yī)院參加，覆蓋面依然不夠。在不同地區(qū)、不同級別（規(guī)模）和不同類型（綜合抑或?qū)？疲┘?xì)菌耐藥可以存在很大差別，病原菌的分布亦會不同，對于經(jīng)驗性治療特別是院內(nèi)感染的抗菌藥物使用十分重要。加強(qiáng)臨床微生物實驗室建設(shè)，開展各類感染病原譜和細(xì)菌耐藥監(jiān)測在任何時候（更不用說要求加強(qiáng)抗菌藥物管理的今天）都是醫(yī)院建設(shè)不可或缺的基礎(chǔ)性工作。關(guān)鍵當(dāng)然是資金和人才，衛(wèi)生行政（和經(jīng)營）部門和醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)必須給予認(rèn)真考慮和合理安排，無論如何這是不能回避的。

2.2.3 抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測 了解和掌握抗菌藥物臨床應(yīng)用情況不僅可以用以分析其使用強(qiáng)度與耐藥的關(guān)系，而且可以洞察市場動態(tài)，對于凈化市場環(huán)境、指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。同細(xì)菌耐藥監(jiān)測一樣，除全國性監(jiān)測外，每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)都應(yīng)當(dāng)參考全國監(jiān)測網(wǎng)的技術(shù)方案開展自己的監(jiān)測，為本單位的抗菌藥物遴選、采購和應(yīng)用提供依據(jù)。

2.2.4 抗菌藥物應(yīng)用管理信息系統(tǒng) 抗菌藥物管理是一個龐大的系統(tǒng)管理工程，信息技術(shù)用于抗菌藥物管理目前在我國尚屬空白。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)需要，目前可以進(jìn)行一些針對處方相對簡單的編程設(shè)計，以應(yīng)對目前的迫切需求，比如經(jīng)驗性治療中處方/醫(yī)囑診斷僅輸入肺炎就拒絕發(fā)藥，而必須區(qū)分社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），藥物或治療方案選擇倘若尚無本院數(shù)據(jù)可用，可采用指南的推薦方案，這雖然沒有達(dá)到抗菌藥物合理使用所要求的參考本院或本地區(qū)的耐藥資料選擇藥物，但是至少可以阻止某些臨床醫(yī)生的“習(xí)慣”用藥或者“市場導(dǎo)向”用藥。

3 抗菌藥物管理策略研究與評價

抗菌藥物管理涉及很多環(huán)節(jié)，如研發(fā)與審批、生產(chǎn)與監(jiān)管、流通與市場規(guī)范、臨床應(yīng)用與管理等。臨床應(yīng)用的最初一步便是處方/醫(yī)囑，按MacDougall C的意見，針對這一過程而提出或設(shè)計的管理策略或辦法主要有教育培訓(xùn)/制訂指南、處方集 /限制、處方點評 /反饋、計算機(jī)輔助處方和循環(huán)用藥（圖1），其評價參考表1[2]。

圖1 按抗菌藥物處方過程設(shè)計的管理策略

3.1 抗菌藥物管理現(xiàn)行策略及其評價

3.1.1 教育培訓(xùn)/制訂指南 醫(yī)院是抗菌藥物應(yīng)用密度最高的機(jī)構(gòu)，是抗菌藥物管理重點所在，而改變醫(yī)生處方行為是抗菌藥物管理最基礎(chǔ)性的工作[2-3]。臨床醫(yī)師的用藥知識及其處方行為主要來自上級醫(yī)師和同事的傳授與影響，也有部分知識來自藥物手冊和制藥企業(yè)醫(yī)藥代表的推薦，這些知識來源常常是零星的、片段的、混亂的，或者隱藏某些商業(yè)性宣傳。此外，臨床醫(yī)師最關(guān)注的是患者治療結(jié)局和出院，而很少甚至根本不去顧及過度抗菌藥物治療導(dǎo)致耐藥的公共衛(wèi)生危害和對經(jīng)濟(jì)社會的不利影響。因此進(jìn)行抗菌藥物臨床應(yīng)用和管理的再教育與培訓(xùn)十分必要。但是關(guān)于教育效果的評估與研究表明，其作用僅僅是邊緣性的?，F(xiàn)在主張對于這種被動學(xué)習(xí)需要附加干預(yù)或者采取強(qiáng)制性措施，然而如何干預(yù)或強(qiáng)制尚未有良策。至于指南既有國外的，也有國內(nèi)的，都可以作為參考，而最重要的則是根據(jù)所在地區(qū)或醫(yī)院各類感染的病原譜和耐藥現(xiàn)狀制訂當(dāng)?shù)鼗虮驹哼m用的指南。

表1 抗菌藥物管理計劃主要策略的評價

3.1.2 處方集/限制策略 因為執(zhí)行指南的依從性較差，故一種更嚴(yán)格的稱為處方集（formulary）的限制策略被采用，規(guī)定只有某些藥物可以“自由”處方和調(diào)配，有些藥物僅有獲得授權(quán)的感染病醫(yī)師才能處方 （即處方授權(quán)策略，prior-authorization strategies），而非所有臨床醫(yī)師都能處方（即封閉處方策略，closed-formulary strategies）[2]。分級處方制度即屬于這一策略。該策略的直接效果是抗菌藥物治療費用減少。對耐藥率的影響視被限制的品種而定，如果所限品種正是高耐藥率藥物，則能降低耐藥率；相反，有時確定限制品種是基于價格的考慮，如此則不影響耐藥；有學(xué)者認(rèn)為耐藥如同氣球，一處壓癟，另一處會膨脹，即限制藥物，該藥耐藥率下降，但其他藥物的耐藥率上升。亦有學(xué)者提出實行限制策略需要兼顧倫理學(xué)原則[4]。此外，規(guī)定某些藥物只有獲得授權(quán)的感染病醫(yī)師才能處方。在我國，長期以來各級醫(yī)師只要取得執(zhí)業(yè)資格就擁有所有抗菌藥物的處方權(quán)，加之抗菌藥物品規(guī)繁多、混亂，實行限制和分級處方成為抗菌藥物管理最重要的策略之一。

3.1.3 處方點評和反饋 處方集/限制策略可能出現(xiàn)的另一問題是非限制性抗菌藥物的大量與不合理使用，處方點評和反饋便是開展對非限制性藥物處方進(jìn)行每幾小時或每天的分析和評判，并反饋給處方醫(yī)師，甚至其所在科室。目前認(rèn)為該策略對于經(jīng)驗性治療及時轉(zhuǎn)向目標(biāo)治療以避免經(jīng)驗性治療時間太長這一環(huán)節(jié)上非常有用。難點在于點評人的水平和處方醫(yī)師的依從性不易保證[2]。我國一些醫(yī)院正在開展這項工作，有待總結(jié)經(jīng)驗，進(jìn)一步推廣。

3.1.4 循環(huán)用藥策略 早在上世紀(jì)70年代因為慶大霉素耐藥率上升，就開始了阿米卡星與慶大霉素循環(huán)（輪換）使用的研究，結(jié)果不甚一致，總體上認(rèn)為循環(huán)用藥可以減少二者耐藥性的發(fā)生。隨著ICU普遍建立，感染成為影響ICU患者預(yù)后的最重要因素，而細(xì)菌耐藥則是治療上最棘手的問題。自80年代以來大約有10余篇關(guān)于ICU實施循環(huán)用藥策略的研究。雖然多數(shù)研究顯示循環(huán)用藥能降低耐藥率，也有陰性結(jié)果的不少研究報道，仍然存在爭議。目前傾向性的觀點是它在某種意義上符合抗菌藥物選擇多樣化（heterogeneity）的要求，可以有助于整體上減少耐藥，但遠(yuǎn)期效果尚未確定。在實踐上循環(huán)用藥的周期、藥物輪換的選擇與順序、耐藥機(jī)制相同的不同品種如何安排，以及涉及降低耐藥的機(jī)制等許多疑問目前尚不能回答[1，5]。

3.1.5 計算機(jī)輔助處方 隨著電子計算機(jī)在醫(yī)院內(nèi)廣泛應(yīng)用，電子計算機(jī)輔助處方系統(tǒng)應(yīng)運而生。它整合處方過程所需要的資料數(shù)據(jù)（特定患者的臨床信息、所在醫(yī)院或地區(qū)各類感染病原譜和耐藥狀況、藥物基本信息），設(shè)計出適合本醫(yī)院或本地區(qū)的軟件，據(jù)此對臨床處方/醫(yī)囑進(jìn)行識別（見圖2）。計算機(jī)輔助處方可以提高處方規(guī)范化的比例，它畢竟不能代替人腦。其基礎(chǔ)是病原譜和耐藥監(jiān)測資料，這就需要經(jīng)費投入和時間[1-2]。

圖2 電子計算機(jī)輔助處方示意

3.2 可推薦的其他策略

3.2.1 轉(zhuǎn)換治療 先予靜脈給藥，一旦病情改善即改為口服給藥，習(xí)慣稱作序貫治療。從藥理學(xué)上按靜脈轉(zhuǎn)為口服后血藥濃度的變化可以區(qū)分為①血清濃度降低（如β-內(nèi)酰胺類，其口服生物利用度低），稱為降級治療（down step therapy）；②血清濃度基本不變（如喹諾酮類），稱為序貫治療（sequence therapy）。二者統(tǒng)稱轉(zhuǎn)換治療（s w itch therapy）。以社區(qū)獲得性肺炎為例，轉(zhuǎn)口服治療的標(biāo)準(zhǔn)是：咳嗽和氣急好轉(zhuǎn)；體溫正常；白細(xì)胞下降；胃腸道能耐受口服治療。達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，如果沒有其他合并癥，轉(zhuǎn)為口服就可以出院。降級治療并不影響療效，因為靜脈治療一旦有效，感染菌濃度便降低，而口服血藥濃度雖然較靜脈給藥低，但仍然高于最小抑菌濃度（M IC）。轉(zhuǎn)換治療的優(yōu)點是節(jié)約費用，減少醫(yī)院感染機(jī)會，使患者早日回歸家庭和社會。這是目前抗菌治療中最為肯定而無爭議的策略[1，5]。

3.2.2 應(yīng)用藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原理制定給藥方案 抗菌藥物M IC是體外測得的抗菌活性，在體內(nèi)或臨床能否達(dá)到相應(yīng)療效還必須看該藥在體內(nèi)的過程（即所達(dá)到的濃度和持續(xù)時間），即必須將PK和PD加以整合，現(xiàn)已成為優(yōu)化抗菌藥物治療的理論基石。 根據(jù)抗菌藥物受PK/PD參數(shù)血藥濃度高于M IC時間占給藥間隔時間的百分比（T＞M IC%）、血藥峰濃度 /M IC（Cmax/M IC）、24 h曲線下面積 /M IC（AUC0-24/M IC，AUIC）影響的不同，抗菌藥物可以分為時間依賴性殺菌和濃度依賴性殺菌兩類，前者主要是β-內(nèi)酰胺類（包括碳青霉烯類等不典型β-內(nèi)酰胺類）、大環(huán)內(nèi)酯類（除外阿奇霉素）、克林霉素、味惡唑烷酮類；這些藥物大多半衰期較短，需要多次給藥或延長靜脈滴注時間，以使T＞M IC%延長，如β-內(nèi)酰胺類要求T＞M IC%達(dá)到50%，重癥患者達(dá)到70%，碳青霉烯類應(yīng)達(dá)到40%。后者有氨基糖苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類、甲硝唑、兩性霉素B、唑類抗真菌藥等。此類藥物應(yīng)在安全范圍內(nèi)提高劑量，如氨基糖苷類要求 Cmax/M IC＞8～10，喹諾酮類Cmax/M IC＞10～12或AUIC＞100～125，萬古霉素AUIC＞400。許多實驗研究證明，能夠滿足PK/ PD參數(shù)的抗菌藥物治療方案不僅療效改善，而且耐藥發(fā)生率降低。上述參數(shù)都與M IC呈反比，故藥物應(yīng)當(dāng)選用M IC低即活性高的藥物。反之，如果缺少敏感藥物，對于低水平耐藥菌感染仍可通過調(diào)整方案（在安全范圍內(nèi)提高劑量、增加給藥次數(shù)、延長滴注時間或持續(xù)滴注）以期達(dá)到PK/PD參數(shù)的要求。近年來在PK/PD理論基礎(chǔ)發(fā)展起來的Monte Carlo模擬獲得的群體PK/PD數(shù)據(jù)為推廣PK/PD的臨床應(yīng)用提供了方便。雖然歐洲部分學(xué)者對于PK/PD的臨床應(yīng)用價值持懷疑態(tài)度，但越來越多的研究表明它可以顯著改善治療結(jié)果[5-6]。

3.2.3 降階梯治療 重癥感染初始經(jīng)驗性治療不恰當(dāng)或不及時病死率顯著增高。故提出在臨床診斷建立后1 h內(nèi)開始經(jīng)驗性抗菌治療，還要求覆蓋前3～4位主要病原菌。在抗菌治療開始前必須留取病原學(xué)診斷標(biāo)本，并及時輸送和接種。48～72 h病原學(xué)診斷報告后，結(jié)合臨床治療反應(yīng)重新進(jìn)行一次病情評價。倘若病原學(xué)診斷結(jié)果具有較高特異性或者能確認(rèn)診斷時，則可將最初的廣譜治療方案改為針對性的窄譜抗菌藥物，謂之“降階梯治療”（de-esclation therapy），也稱“流線型治療”（stream line therapy）。此策略是為改善預(yù)后，采用廣譜聯(lián)合治療與為避免耐藥而盡可能縮短廣譜菌藥物使用時間二者之間目前所找到的一個平衡點或妥協(xié)方案；也是基于目前病原學(xué)診斷時間滯后而采取的抗感染化療兩階段（經(jīng)驗治療和靶向治療）設(shè)計。降階梯治療提出以來一直存在爭議，最近資料回顧表明，在衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎（HCAP）、重癥HAP和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）患者降階梯治療的獲益有：改善治療的合理性，療程縮短，MDR菌感染復(fù)發(fā)和萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）定植減少，第14天病死率降低。但是沒有一項研究證明降階梯治療有任何一項指標(biāo)優(yōu)于“臨床醫(yī)生決策”。推薦采用根據(jù)所在地區(qū)和醫(yī)院參考當(dāng)?shù)夭≡V及耐藥情況制定降階梯治療[7]。

3.2.4 短程治療 臨床治療中抗菌藥物暴露時間過長是造成選擇性壓力增加的重要因素之一。歐洲一項多中心隨機(jī)對照研究表明，401例VAP中，除銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌外，多種病原菌VAP抗生素8天療程與16天療程比較，病死率為18.8%對17.2%，復(fù)發(fā)率為28.8%對26.0%，兩者比較差異無顯著性；而短程治療組無抗菌藥物日顯著多于長程治療組（13.1天對8.7天，P＜0.001）。且其后出現(xiàn)多耐藥G－桿菌感染頻率顯著減少（42.5%對62.0%，P＝0.04）。另一項27例VAP臨床和氣管吸引物培養(yǎng)的研究顯示，在足夠適合的最初經(jīng)驗抗菌治療下，所有臨床參數(shù)均在開始治療后6天內(nèi)顯著改善，流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌全部清除。繼續(xù)治療第2周則出現(xiàn)新的定植菌，特別是銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌，并成為復(fù)發(fā)的前奏。在社區(qū)獲得性肺炎應(yīng)用左氧氟沙星750 mg每日1次、7天療程與500 mg每日1次、10天療程的比較研究表明，短程治療與常規(guī)療程臨床和細(xì)菌學(xué)療效一樣優(yōu)越，兩組各有7例伴有肺炎鏈球菌菌血癥者，短程組全部清除，而常規(guī)療程組有1例青霉素敏感肺炎鏈球菌持續(xù)存在。在上呼吸道感染、尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染、心內(nèi)膜炎、血流感染以及傷寒都有有關(guān)短程治療的研究報道。短程治療的必要條件是宿主免疫機(jī)制健全、單一敏感菌感染、不存在影響抗菌藥物作用的局部組織因素（如過低pH、膿腫形成或包裹）以及選擇快速起效和穿透強(qiáng)的殺菌劑。短程治療策略可能尚需要更多的研究以確定各類感染的應(yīng)用指征和最適當(dāng)?shù)亩坛摊煼☉?yīng)用天數(shù)[5]。但無論如何，縮短抗菌藥物暴露時間以減少耐藥值得重視。

3.3 值得重視和研究的新策略

3.3.1 處方多樣化策略 相對于處方集/限制策略的類同化（homogeneous）用藥早已提出處方多樣化，意指同一病房、單元或跨機(jī)構(gòu)的不同患者應(yīng)用全部抗菌藥物中的不同種類藥物。在一家ICU連續(xù)44個月就4種不同抗菌藥物策略對耐藥率的研究表明，優(yōu)先和限制策略用藥“類同化指數(shù)”最高，伴隨腸桿菌和非發(fā)酵菌定植增加，碳青霉烯優(yōu)先期間出現(xiàn)耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌暴發(fā)流行，頭孢菌素優(yōu)先期間腸桿菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）株增加；而實施多樣化策略“異質(zhì)性指數(shù)”高，不增加毒副反應(yīng)和選擇性壓力，優(yōu)于其他策略。多樣化策略與類同化策略的比較參見表2[8]。3.3.2多元干預(yù)和集束化策略 按照理論推測多元干預(yù)可能較單項干預(yù)更有效，但缺少證據(jù)，特別是多中心嚴(yán)格設(shè)計和精心研究的肯定證據(jù)。近來有學(xué)者提出集束化（antibiotic care bundle）策略，包括多個要素的組合， 其中最突出的差別是主張用1種廣譜抗菌藥物治療可能的病原菌（單藥治療）。

4 結(jié)語

和人類面臨的許多共同挑戰(zhàn)一樣，抗菌藥物管理是一個世界性難題。建立和完善抗菌藥物管理的各級組織是實行有效管理的基本保證?？咕幬锕芾淼幕A(chǔ)和重點在醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而AST是核心和關(guān)鍵，抗菌藥物管理策略是實施和推進(jìn)管理工作的基本措施和抓手。但在我國還有其特殊性，如長期積累，欠債太多，基礎(chǔ)薄弱，微生物實驗室建設(shè)滯后，相反藥物生產(chǎn)和流通快速發(fā)展，社會對于健康的需求某種不適當(dāng)?shù)尼尫哦秩鄙僖龑?dǎo)，醫(yī)療隊伍建設(shè)不能滿足社會需要，還有文化背景和生活習(xí)性的因素（如一發(fā)燒就要使用抗菌藥物，特別偏好靜脈滴注），如此等等。抗菌藥物管理集重要性、緊迫性，艱巨性，長期性，社會性于一個13億人口的大國，我國需要學(xué)習(xí)和借鑒國際的經(jīng)驗，更需要實踐、研究和創(chuàng)新。

表2 抗菌藥物處方多樣化策略

[1] Dellit TH，Owens RC，M cGowan JE Jr，et al.Infectious diseases society of america and the society for healthcare epidem iology of america guidelines for developing an institutional program to enhance antim icrobial stewardship[J].Clin Infect Dis，2007，44（2）：159-177.

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[3] 何禮賢.勾畫抗菌藥物合理應(yīng)用學(xué)術(shù)、教育和管理路線圖的設(shè)想[J].中華內(nèi)科雜志，2009，48（5）：353-355.

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[5] 何禮賢.控制和避免細(xì)菌耐藥：抗菌藥物臨床應(yīng)用策略的研究與實踐[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（1）：2-3.

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[8] Masterton RG.Antibiotic heterogeneity[J].Int J Antim icrob A-gents，2010，36（S3）：S15-S18.

The Adm inistration Framework,Technical Support System and Strategy for Clinical Use of Antibacterial Agents

He Lixian（Zhongshan Hospital A ffiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China）

The adm inistration of antibacterial agents is a worldw ide difficulty.This article described in detail the way of administration of antibacterial agents such as the definition，objective，organization framework，technical support system and adm inistrative strategy and so on，and analyzed the existing problems in themanagement of antibacterial agents in China.Itwas suggested that international experiences should be learned and the research and innovation be conducted taking into consideration of the situation of our own.

Antibacterial Agents；Organization Framework；Technical Support System；Strategy

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.06.003

2012-01-15）

何禮賢，男，教授。研究方向：呼吸病、醫(yī)院感染。E-mail：lixianhe@yahoo.com.cn