抗菌藥物不良反應(yīng)、相互作用與用藥安全

孫淑娟

（山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250014）

抗菌藥物不良反應(yīng)、相互作用與用藥安全

孫淑娟

（山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250014）

抗菌藥物臨床應(yīng)用非常廣泛，對(duì)患者感染性疾病的治療起到了非常重要的作用，但同時(shí)對(duì)患者的健康也造成了極大的損害。雖然抗菌藥物的不良反應(yīng)不屬于不合理用藥的范疇，但不合理用藥可以提高不良反應(yīng)的發(fā)生率，而嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)常與藥物相互作用有關(guān)。為進(jìn)一步提高抗菌藥物臨床應(yīng)用的合理性，減少不良反應(yīng)對(duì)患者造成的危害，本文綜述了抗菌藥物常見的不良反應(yīng)，并闡述了藥品不良反應(yīng)的影響因素。

抗菌藥物；藥品不良反應(yīng)；藥物相互作用；用藥安全

抗菌藥物臨床應(yīng)用非常廣泛，涉及臨床各個(gè)科室，在抗感染治療中起到了重要的作用，特別是在減少重癥感染致死率方面。但抗菌藥物的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）對(duì)患者造成的危害[1]及抗菌藥物的附加損害給人類健康維護(hù)帶來的挑戰(zhàn)，已不可忽視，成為當(dāng)代醫(yī)療必須正視的問題。研究表明，美國(guó)住院患者中有5%～10%因 ADR住院，在住院治療期間又有10%～20%的患者出現(xiàn)ADR[2-3]。英國(guó)有4%的住院患者因ADR入院，住院患者中有6.5%遭受ADR[4-5]。1994年美國(guó)住院患者中死于ADR的人數(shù)僅次于腦卒中、心肌梗死、癌癥，居社會(huì)人口死因的第 4至 6位[6]，而致死性ADR的發(fā)生，常常與藥品相互作用有關(guān)。我國(guó)住院患者中每年有近 20萬人死于ADR[7]。另外，治療用抗菌藥物對(duì)細(xì)菌生態(tài)學(xué)的不良影響，即附加損害，不僅造成個(gè)體用藥患者出現(xiàn)菌群紊亂、導(dǎo)致二重感染（細(xì)菌、真菌），更重要的是誘導(dǎo)了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，使得多重耐藥（multiple drug resistance，MDR)菌、泛耐藥菌不斷出現(xiàn)，給人類抗感染治療帶來了嚴(yán)重的威脅[8-9]。雖然藥物都有ADR，細(xì)菌耐藥是一種自然的抗生現(xiàn)象，但抗菌藥物的過度使用，增加了ADR的發(fā)生率，誘導(dǎo)與加速了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。在中國(guó)抗菌藥物的合理應(yīng)用是最近幾年來醫(yī)療質(zhì)量檢查的重點(diǎn)。特別是自2011年以來，規(guī)范抗菌藥物的臨床應(yīng)用，已成為衛(wèi)生部預(yù)計(jì)為期3年的專項(xiàng)治理項(xiàng)目。

1 抗菌藥物的常見ADR

ADR是指合格藥品在預(yù)防、診斷、治病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。而抗菌藥物常見的ADR包括：毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及附加損害。

1.1 毒性反應(yīng)[10-11]

抗菌藥物的毒性反應(yīng)是指抗菌藥物引起的機(jī)體生理、生化等功能異常或組織、器官等病理改變，其嚴(yán)重程度隨劑量增大和療程延長(zhǎng)而增加，其機(jī)制可由藥物自身的作用引起，也可因人體蛋白質(zhì)合成或酶系功能受阻、宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)而誘發(fā)。毒性反應(yīng)是抗菌藥物ADR中最常見的一種，主要表現(xiàn)在肝、腎、心、神經(jīng)系統(tǒng)、血液、胃腸道、給藥局部等方面。

肝臟損害：抗菌藥物的肝損害主要由肝代謝的抗菌藥物引起，常見的損害有2類：一是肝細(xì)胞損害，可由大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氯霉素類、大劑量β-內(nèi)酰胺類等引起；二是膽汁淤滯，主要由氯霉素類、林可霉素類及磺胺類等引起。另外，抗結(jié)核藥物[12]及抗真菌藥物（唑類、兩性霉素 B）也具有明顯的肝毒性。

腎臟損害：主要由以原形或代謝物經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥物引起。常見于多黏菌素、糖肽類、兩性霉素B、第一代頭孢菌素、氨基糖苷類及喹諾酮類等抗菌藥物。另外，磺胺類藥物易形成結(jié)晶尿而致腎損害，伊曲康唑與伏立康唑注射液由于β-環(huán)糊精的加入而具有腎毒性。

心臟毒性：很多抗菌藥物具有心臟毒性，如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、伊曲康唑、兩性霉素B等。喹諾酮類可使QT間期延長(zhǎng)，尤其易發(fā)生于有QT間期延長(zhǎng)史、電解質(zhì)紊亂、心動(dòng)過緩、急性心肌梗死及正在使用Ⅰa或Ⅲ類抗心律失常藥物或其他可延長(zhǎng)QT間期的藥物等患者；兩性霉素B對(duì)心肌有損害作用；林可霉素偶可致心律失常。

神經(jīng)系統(tǒng)損害：主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、聽力、視力、周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變以及神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用等。常見的神經(jīng)系統(tǒng)損害為氨基糖苷類藥物導(dǎo)致的耳毒性；克林霉素、氨基糖苷類的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯作用；喹諾酮類、大劑量的青霉素類、碳青霉烯類及硝基咪唑類的中樞興奮作用，易誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作。

血液系統(tǒng)損害：各類抗菌藥物在長(zhǎng)期、大量應(yīng)用時(shí)都可能影響血細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致血細(xì)胞減少。氯霉素類最容易影響粒細(xì)胞的生成，甚至全血降低而致藥物性再生障礙性貧血；大劑量應(yīng)用青霉素時(shí)偶可引起凝血機(jī)制障礙；頭孢菌素，特別是以頭孢哌酮為代表的第三代頭孢菌素可引起出血傾向；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者使用吉米沙星時(shí)發(fā)生溶血的危險(xiǎn)增加。

消化道反應(yīng)：幾乎所有抗菌藥物都可能引起消化道ADR，常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、便秘等。特別是四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、第三代頭孢菌素、克林霉素及抗真菌藥。

雙硫侖樣反應(yīng)：又稱戒酒硫樣反應(yīng)。因雙硫侖可抑制體內(nèi)醛糖氧化還原酶，抑制乙醇的代謝而使機(jī)體產(chǎn)生不適，出現(xiàn)一系列醉酒癥狀，如面部潮紅、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、心動(dòng)過速和低血壓等，重者可導(dǎo)致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭及死亡。易致雙硫侖樣反應(yīng)的抗菌藥物[13]包括：頭孢菌素類（特別是頭孢哌酮等第三代頭孢菌素與頭霉素類）；硝基咪唑類，如甲硝唑、替硝唑，奧硝唑、塞克硝唑亦有案例報(bào)道；其他，如呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素等。

1.2 變態(tài)反應(yīng)

抗菌藥物變態(tài)反應(yīng)是由抗原與相應(yīng)抗體相互作用而引起，是除毒性反應(yīng)外最常見的ADR。幾乎每一種抗菌藥物均可引起變態(tài)反應(yīng)，此類反應(yīng)難以預(yù)測(cè)，對(duì)不同個(gè)體來說與劑量無關(guān)，減少劑量后癥狀不會(huì)消失，必須停藥。藥物變態(tài)反應(yīng)可累及全身各器官與組織，其表現(xiàn)多見為：皮疹、過敏性休克、支氣管哮喘、喉頭水腫、血清病樣反應(yīng)、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、溶血性貧血、再生障礙性貧血及接觸性皮炎等。

按發(fā)病機(jī)制常見變態(tài)反應(yīng)可分為[14]：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型），青霉素類、氨基糖苷類、頭孢菌素類等易發(fā)生此類反應(yīng)；Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型），臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少等。氯霉素、青霉素類與某些頭孢菌素類可引起此類反應(yīng)；Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），即抗原抗體復(fù)合物，易沉積在毛細(xì)血管壁上，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，生成血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致局部充血與水腫，血清病樣反應(yīng)屬于該型；Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型、細(xì)胞介導(dǎo)型），常見于經(jīng)常接觸抗菌藥物如青霉素、鏈霉素等患者發(fā)生的接觸性皮炎。

1.3 附加損害

由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)稱為附加損害[8]，包括：篩選出耐藥菌株；篩選出MDR菌株；篩選出致病性增加的菌株；促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力。附加損害除了對(duì)細(xì)菌耐藥性的影響以外，還包括對(duì)患者個(gè)體的影響，即二重感染（菌群交替癥，易發(fā)生于口腔、呼吸道、腸道、生殖系統(tǒng)等）與偽膜性腸炎（艱難梭菌外毒素所致）。

2 ADR的影響因素[15-16]

2.1 藥品因素

是決定ADR的第一因素。如青霉素類易發(fā)生過敏反應(yīng)，喹諾酮類易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，氨基糖苷類易發(fā)生腎毒性，這些均與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。除了決定藥物性能與藥理作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)以外，不同廠家由于生產(chǎn)工藝不同，導(dǎo)致主藥以外的添加劑（賦形劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、著色劑等）及藥物在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的藥物中間體和分解產(chǎn)物不同，從而影響其ADR的發(fā)生。

2.2 機(jī)體因素

不同種族體內(nèi)各種酶的構(gòu)成和比例不同，表現(xiàn)出對(duì)藥理作用、藥效、耐受劑量、ADR的發(fā)生不同。即使同一民族也會(huì)存在個(gè)體差異。另外，患者的性別、年齡，病人生理、病理狀態(tài)，個(gè)體特異性、敏感性，食物及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，也是影響ADR發(fā)生的重要因素。

2.3 藥物相互作用[17-20]

藥物的體內(nèi)、外相互作用均是ADR發(fā)生的重要機(jī)制。有些藥物配伍在一起時(shí)，易發(fā)生分解、中和、沉淀或生成毒物等，導(dǎo)致藥物療效的降低或ADR的增加。這種配伍變化可發(fā)生在藥品與輸液溶媒之間，亦可發(fā)生于輸液中不同藥品之間，如β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類配在一起，前者易使后者滅活；頭孢曲松、喹諾酮類、四環(huán)素類等多種抗菌藥物與含鈣制劑合用易生沉淀；阿奇霉素、喹諾酮類等與復(fù)方丹參注射液合用，會(huì)產(chǎn)生混濁、沉淀。存在理化配伍禁忌的藥物，不僅不可以同瓶滴注，即使采用分瓶連續(xù)滴注，中間也應(yīng)沖洗輸液管道，以防相互作用的發(fā)生。此外，有些藥物與輸液配伍后，雖然無肉眼可見的混濁、沉淀出現(xiàn)，但用微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡觀察，仍可見有大量的微?；蛭⒕Т嬖?。

發(fā)生于藥物的吸收、分布、代謝、排泄各個(gè)環(huán)節(jié)的體內(nèi)藥代學(xué)相互作用，均可影響藥品療效與ADR的發(fā)生。如因用藥改變了胃腸道pH，可影響藥物的解離度和吸收率，最終影響血藥濃度。陽離子（Al3+、Mg2+、Fe2+/3+、Ca2+、Bi+、Co2+、Hg2+）可與某些藥物如四環(huán)素、喹諾酮類生成難溶解的絡(luò)合物，降低其體內(nèi)吸收；甲氧氯普胺、西沙必利、瀉藥，可增加胃腸運(yùn)動(dòng)，減少抗菌藥物的腸道吸收。分布過程的藥物相互作用主要表現(xiàn)在與血漿蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)藥物合用時(shí)，與蛋白結(jié)合部位親和力高的素物可將與蛋白結(jié)合力較低的藥物置換出來，使其游離濃度增高，導(dǎo)致ADR的發(fā)生。如保泰松、阿司匹林、苯妥英鈉可使雙香豆素類抗凝藥從蛋白結(jié)合部位置換出來，而引起出血，亦可將與蛋白結(jié)合的磺酰脲類降血糖藥置換出來引起低血糖等。

影響藥物代謝與排泄的相互作用，是增加ADR的主要因素。如氨基糖苷類與糖肽類合用可增加腎毒性的發(fā)生。大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、硝基咪唑類抗菌藥可抑制藥物代謝酶，影響其他于肝中代謝藥物的療效與ADR，如經(jīng)CYP3A4代謝的藥物（西沙必利、卡馬西平、氯氮平、麥角生物堿、匹莫齊特、地高辛、他汀類降脂藥、他克莫司、環(huán)孢素、茶堿和華法林等）均可受到大環(huán)內(nèi)酯類藥物的影響，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)藥物治療監(jiān)測(cè)；西咪替丁口服后可使華法林代謝減慢，療效增強(qiáng)甚至出現(xiàn)出血傾向。有些藥物相互作用可引起致命、或致殘性ADR的發(fā)生，如伊曲康唑與特非那定，克拉霉素與麥角胺，卡馬西平與紅霉素，紅霉素與西咪替丁等。美國(guó) 1977-1997年共發(fā)生危及生命的ADR 846例，其中因藥物相互作用而引起的有93例，占同期危及生命的ADR總數(shù)的11%。致殘ADR 227例，其中5例為藥物相互作用所致。

藥效學(xué)相互作用亦可使ADR增加，如氨基糖苷類與林可霉素類均有神經(jīng)肌肉接頭阻滯副作用，聯(lián)用時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重ADR，應(yīng)避免聯(lián)用。

由此可見，醫(yī)務(wù)人員必須熟悉每一種藥物的理化性狀、藥理作用及患者的具體情況，當(dāng)同時(shí)配伍使用多種藥物時(shí)，要認(rèn)真審核其合理性，避免發(fā)生藥物配伍禁忌與體內(nèi)相互作用，保證患者的用藥安全。

2.4 給藥因素

給藥不當(dāng)也可引起藥物ADR發(fā)生增加。輸液的穩(wěn)定性與安全性受多種因素的影響，如5%葡萄糖的pH在3.2～5.5之間，氨芐西林加入其中會(huì)沉淀、變色；又如紅霉素在中性溶液中較穩(wěn)定，直接加入5%葡萄糖溶液可損失效價(jià)15%～20%，可在500m L液體中加入5%碳酸氫鈉注射液0.5m L使pH升高到6.0左右，再加入紅霉素，則有助于穩(wěn)定；氟羅沙星、培氟沙星、兩性霉素B加入鹽水中易產(chǎn)生沉淀；某些抗生素如氨基糖苷類、林可霉素等只能靜脈緩慢滴注，不能靜脈推注，因?yàn)檫@些藥物有阻斷神經(jīng)肌肉接頭的副作用，易造成呼吸抑制；有些藥物給藥速度過快可引起嚴(yán)重的ADR，甚至可導(dǎo)致死亡，如兩性霉素 B靜脈滴注速度過快易引起患者心室顫動(dòng)或心臟停搏；有些抗菌藥物需要避光靜滴，如氟羅沙星、培氟沙星、加替沙星、兩性霉素B等。另有研究表明，相對(duì)其他給藥方式，靜脈給藥更易發(fā)生ADR[21]。因此，減少門診患者靜脈給藥是提高合理用藥水平，減少ADR發(fā)生的一個(gè)重要方面。

ADR雖然不屬于不合理用藥的范疇與結(jié)果，但各種不合理用藥因素如不合理的載體選用、多藥配伍、給藥方式（濃度過高、給藥速度過快、避光）、給藥劑量、聯(lián)合用藥、適應(yīng)證或用藥指征控制不嚴(yán)等，均能影響ADR的發(fā)生。

2.5 飲酒、吸煙與食物的影響[22，17]

飲酒會(huì)導(dǎo)致多種藥品ADR增加，如頭孢菌素類、硝基咪唑類抗菌藥物應(yīng)用期間或停藥后1周內(nèi)飲酒，易發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。吸煙能使外周血管收縮，導(dǎo)致血壓暫時(shí)升高、心率加快，從而影響藥物的吸收；煙草能增加肝藥酶的活性，加速一些藥物的代謝與滅活；煙草中的尼古丁能刺激人體釋放抗利尿激素，使藥物及其代謝產(chǎn)物排泄受阻，導(dǎo)致蓄積中毒。另外，食物也會(huì)對(duì)ADR的發(fā)生產(chǎn)生影響。首先食物會(huì)影響藥物的吸收，因此應(yīng)在要求時(shí)間內(nèi)給藥，如伏立康唑應(yīng)在餐前或餐后1 h給藥。其次，茶中含有大量鞣酸，能與多種藥物如硫酸亞鐵、維生素B12中的金屬離子結(jié)合，影響其治療效果而產(chǎn)生ADR。

總之，抗菌藥物的ADR與其他藥品ADR一樣，是藥品使用的一種正常存在的現(xiàn)象，它不屬于不合理用藥的范疇，但不合理用藥能夠增加其發(fā)生，因如前所述，ADR發(fā)生除了與藥品本身的結(jié)構(gòu)與性能、藥品制劑工藝、患者因素有關(guān)外，還與給藥方法、相互作用等因素有關(guān)。藥品使用頻率的增加與伍用品種的增多，均會(huì)增加ADR的發(fā)生。因此，必須加強(qiáng)ADR相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)，不斷提高抗菌藥物合理用藥水平，減少其ADR的發(fā)生，提高患者用藥安全。

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The Adverse Reactions,Drug Interactionsand M edication Safety of Antibacterial Agents

Sun Shujuan(Pharmacy Departmentof Shandong Qianfoshan Hospital，Shandong Jinan 250014，China)

Antibacterialagentshave beenw idely used in clinics，which have played a very important role in the treatment of patientsw ith infectious diseases but also impaired the health of the patients.A lthough the adverse reactions of antibacterial agents are mostly the common drug reactions and do not belong to the irrationaluse of drugs，the irrationaluse of antibacterialagents can increase the incidence of adverse reactions and serious adverse drug reactions are often associated w ith drug interaction.In order to further improve the rationality of the clinical use of antibacterials and reduce the harm caused by the adverse reactions to patients，thisarticle summarized the common adverse reactionsof antim icrobialagentsand described influencing factors ofadverse drug reactions.

Antibacterial Agents；Adverse Drug Reactions；Drug Interaction；Medication Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.06.007

2012-02-08）

山東省科技發(fā)展計(jì)劃與自然基金課題（2010GWZ20217，2011ZRB14129）

孫淑娟，女，博士，主任藥師。研究方向：抗菌藥物的合理應(yīng)用與抗真菌耐藥方法與機(jī)制研究。E-mail：sunshujuan888@163.com