長效胰島素類似物的療效與安全性——該如何平衡

權衡藥物的療效和安全性，在藥物誕生之初就一直存在。胰島素類似物作為一種替代人體自身胰島素的體外激素，尤其是在患者體內(nèi)長期起效的長效胰島素類似物，其安全性自然更加受到關注。對低血糖的影響，對體重的影響，以及胰島素的長期安全性，都對臨床一線醫(yī)生選擇胰島素產(chǎn)生了一定影響。本文分別對幾種臨床常用的長效胰島素的療效和安全性進行綜述，以便臨床醫(yī)生能夠更好地了解不同長效胰島素之間的特點與差異。

低血糖風險

低血糖是影響降糖治療的重要因素。隨著血糖控制的改善，患者發(fā)生低血糖的風險也在不斷增加。DCCT、UKPDS等大型研究均發(fā)現(xiàn)，強化治療組患者具有更高的低血糖發(fā)生率。臨床研究表明，在接受胰島素治療的1型糖尿病患者中，每年嚴重低血糖的發(fā)生率約為10％~30％。一項多元回歸分析提示，胰島素的使用與預測低血糖的發(fā)生有明顯的相關性[1]（見表1）。另一項綜合性回顧研究對14項隨機對照試驗進行了分析，其中13項試驗顯示單用基礎胰島素與基礎胰島素+OAD治療方案的低血糖發(fā)生風險無顯著差異[2]，提示中長效胰島素是患者應用基礎胰島素治療方案中發(fā)生低血糖的重要因素。

外源性胰島素治療引起低血糖的原因很多，其中重要的一點是，外源性胰島素無法完全模擬生理性胰島素分泌。理想的長效基礎胰島素，不僅應盡可能模擬人體基礎胰島素的分泌特征，還應盡可能降低由于注射導致的個體內(nèi)差異，降低個體內(nèi)變異度，這樣才能保證在平穩(wěn)持久控制血糖的同時，減少低血糖發(fā)生率。而傳統(tǒng)中效人胰島素制劑NPH的作用時間曲線有一定的峰值，且NPH胰島素為混懸液，若注射前混勻不充分，則易造成胰島素注射濃度不穩(wěn)定，最終造成藥物吸收不穩(wěn)定，個體內(nèi)及個體間變異大，不利于平穩(wěn)控制血糖。因此，在臨床應用時低血糖發(fā)生率較高。Horvath等人發(fā)表在Cochrane Database System Review的系統(tǒng)綜述，對長效胰島素類似物與NPH的臨床療效與低血糖安全性進行了評估，其中6篇研究比較甘精胰島素與NPH胰島素，2篇研究比較地特胰島素及NPH胰島素。在這些隨機試驗中，共1715名患者應用甘精胰島素，578名患者參與地特胰島素試驗。試驗周期從24周至52周不等。結(jié)果顯示，在有癥狀低血糖（包括所有及夜間低血糖比率）方面，使用甘精或地特胰島素組較NPH胰島素有統(tǒng)計學意義的降低[3]。提示長效胰島素類似物如地特胰島素和甘精胰島素血糖變異度低，更好地模擬了基礎胰島素分泌。而Heise等人在54例1型糖尿病患者中進行了一項交叉研究結(jié)果表明[4]：NPH組、甘精胰島素組和地特胰島素組患者24小時葡萄糖輸注率（GIR）曲線下面積的變異系數(shù)分別為68％、48％和27％，這表明，相同注射條件下地特胰島素的個體內(nèi)變異系數(shù)最低。另有大型研究也證明了這一點，PREDICTIVETM研究亞組分析顯示，對于1或2型糖尿病患者，從NPH胰島素或甘精胰島素治療轉(zhuǎn)換為地特胰島素治療3個月后，其空腹血糖變異度分別降低0.4mmol/L和0.3mmol/L，夜間低血糖發(fā)生風險也隨之分別降低81％和75％。Niskanen等對研究前使用其它長效基礎胰島素（主要是甘精胰島素/NPH），但研究中轉(zhuǎn)換為地特胰島素的患者進行基線調(diào)查及3個月的隨訪[5]，結(jié)果顯示，夜間低血糖發(fā)生率降低的主要原因源于地特胰島素較低的血糖變異性。

TITRATETM研究[6]是一項研究地特胰島素的隨機對照臨床試驗，通過設定兩種不同空腹血糖控制目標（FPG3.9～5.0mmol/L和FPG4.4～6.1mmol/L），以患者為主導，調(diào)整1天1次地特胰島素的注射劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于FPG目標為4.4～6.1mmol/L的治療組，更積極的治療（FPG目標為3.9～5.0mmol/L）可以將血糖控制得更佳，64％的患者達到HbA1c＜7％，且不會明顯增加低血糖的發(fā)生率（兩組低血糖年事件發(fā)生率分別為7.73和5.27/患者，P=0.0811；夜間低血糖年事件發(fā)生率分別為2.74和2.02/患者，P=0.3177）。這項研究說明，地特胰島素可以在不顯著增加低血糖風險的情況下，幫助2型糖尿病患者實現(xiàn)更好地血糖控制和達標。

胰島素治療引起的體重增加

體重增加與心血管危險因素的增加相關。使用胰島素治療的糖尿病患者，在改善血糖控制的同時，往往伴隨著不同程度的體重增長。研究表明：HbA1c每下降1.2％，體重增長可達4.8kg[7]。DCCT研究比較了胰島素強化治療和常規(guī)治療對1型糖尿病患者早期微血管并發(fā)癥的影響。其第一年的研究結(jié)果表明，胰島素強化治療組患者的體重增加是常規(guī)治療組的2倍（5.1kg vs 2.4kg）。六年半后，在接受胰島素強化治療的糖尿病患者中有41.5％的患者體重增加，而常規(guī)傳統(tǒng)治療組中只有26.9％（P＜0.001）。胰島素強化治療組中25％的患者體重平均增加了約18kg[8]。與之相似，在UKPDS研究中，胰島素治療組較傳統(tǒng)治療組的體重多增加4kg（P＜0.001）[9]。體重增加可能進一步加重機體的胰島素抵抗，患者因此需要接受更多劑量的胰島素治療，進一步引起新一輪的體重增加，最終形成惡性循環(huán)。

胰島素引起體重增加的原因很多，主要包括：①外源性胰島素經(jīng)皮下注射后直接吸收進入體循環(huán)，改變了生理狀態(tài)下肝臟與外周組織中胰島素的比例，外周組織處于高濃度胰島素的“環(huán)境”下，外周脂肪合成增加，脂肪分解降低，從而引起體重增加。②患者在使用胰島素的過程中，由于擔心發(fā)生低血糖，往往采取防御性進食，這也是體重增加的原因之一。③使用胰島素控制血糖后，機體以往的代謝紊亂得以糾正，可能導致營養(yǎng)過剩。④中樞胰島素抵抗，造成胰島素在外周的作用增強，直接增加脂肪合成，降低基礎代謝率。

而在減少體重增加的胰島素選擇方面，截至目前，幾乎所有涉及地特胰島素的臨床研究一致顯示，與NPH和甘精胰島素相比，地特胰島素引起的體重增加較少[10-16]。一項對6個多中心、開放、隨機的Ⅲ期臨床試驗的薈萃分析顯示，無論1或2型糖尿病患者，應用地特胰島素治療16~24周后，患者體重增加均低于NPH治療組。PREDICTIVETM研究亞組分析顯示[17]，既往接受NPH或甘精胰島素的2型糖尿病患者，換用地特胰島素治療3個月后，平均體重分別降低0.7kg和0.5kg。繼續(xù)使用地特胰島素治療26周和52周后，其體重的獲益仍然存在。而且地特胰島素的體重優(yōu)勢在體質(zhì)指數(shù)（BMI）較高（＞30kg/m2）的患者中更為顯著。另一項研究對5項分別應用地特胰島素與甘精胰島素的隨機對照試驗進行了分析，入選以往應用口服降糖藥血糖控制不佳，但未應用胰島素的2型糖尿病患者，分別應用每日1次地特胰島素和甘精胰島素。薈萃分析結(jié)果表明：地特胰島素較甘精胰島素治療的體重增加更少，且地特胰島素的這種體重優(yōu)勢與患者年齡、病程、以往使用口服降糖藥的時間長短均無關[18]（見表2）。

表2 應用地特胰島素與甘精胰島素體重增加的間接比較（未經(jīng)調(diào)整及調(diào)整后的模型）

地特胰島素在減少體重增加方面的優(yōu)勢可能歸因于多個方面：首先，地特胰島素與白蛋白結(jié)合的特性，有助于恢復正常的肝臟/外周胰島素濃度梯度。與白蛋白結(jié)合后，地特胰島素不能通過毛細血管內(nèi)皮屏障，從而延遲了地特胰島素從血液循環(huán)進入到外周靶組織的過程，而更易于集中在肝臟中，這一特性使其更接近生理性胰島素，減輕了外周組織的合成作用。同時還對肝臟葡萄糖輸出產(chǎn)生更大的抑制作用。其次，胰島素在中樞可作為一種負反饋信號，調(diào)節(jié)攝食、體重及能量平衡。大腦胰島素抵抗導致胰島素在大腦的利用或效應減低，而地特胰島素可能具有增強大腦內(nèi)胰島素應答的優(yōu)勢。研究表明，地特胰島素在大腦中的濃度也較人胰島素顯著增高，這可能是由于結(jié)合了白蛋白的地特胰島素可以較容易地穿過脈絡膜網(wǎng)狀上皮細胞而進入腦脊液，此外，地特胰島素的脂肪酸側(cè)鏈亦能促進其通過血腦屏障，增加它在大腦中的濃度。第三，如前所述，地特胰島素的個體內(nèi)變異性低，低血糖風險也較其他基礎胰島素更低，因此有效控制了患者為避免發(fā)生低血糖而產(chǎn)生的防御性進食。

總之，胰島素的選擇不存在正確答案，使用時應平衡療效與安全性等多方面因素。地特胰島素在滿足臨床療效的同時，還可用于老年及低齡糖尿病兒童等特殊人群，具有更佳的安全性特征。此外，由于獨具減少體重增加的優(yōu)勢，地特胰島素會給超重或肥胖的糖尿病患者帶來更多治療獲益。

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