阿片對小白鼠組織大分子成分的影響研究進(jìn)展

李定健

（貴州省畜牧技術(shù)推廣站，貴州 貴陽 550001）

阿片是指通過與存在于細(xì)胞膜上的阿片受體結(jié)合直接產(chǎn)生作用的任何內(nèi)源性及合成肽類或非肽類物質(zhì)，并且其作用能被純粹的麻醉拮抗劑如納洛酮特異性地阻斷。鴉片類藥物有兩大類：鴉片類（如鹽酸嗎啡）與合成鎮(zhèn)痛藥（如美沙酮）。內(nèi)源性阿片是指由大腦和其他器官產(chǎn)生的任何藥理特性類似于阿片物質(zhì)嗎啡并且是阿片受體的天然配體的物質(zhì)。大多數(shù)內(nèi)源性阿片為肽類物質(zhì)。阿片參與機體許多功能的調(diào)節(jié)，包括痛覺、應(yīng)激機制、呼吸調(diào)節(jié)、溫度控制、耐受性形成、生理依賴性、利尿和心血管功能調(diào)節(jié)以及行為模式。阿片肽影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，調(diào)節(jié)生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促黃體激素和促卵泡激素等激素的釋放。

筆者首次報道了內(nèi)源性阿片肽對家畜組織器官生長發(fā)育的影響[1]。納洛酮對豬胎兒腎臟重量以及腎臟DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的影響具有性別差異。納洛酮顯著增加雄性胎兒腎臟重量而對雌性胎兒腎臟重量沒有影響，納洛酮通過刺激細(xì)胞增生增加雄性胎兒腎臟重量。納洛酮能夠明顯地改變胎兒發(fā)育過程（即納洛酮能夠刺激雄性胎兒腎臟生長）的證據(jù)支持了內(nèi)源性阿片肽及阿片受體可能在細(xì)胞增生、遷移和分化中起調(diào)節(jié)作用的可能性。阿片拮抗劑影響組織大分子成分的主要機理可能是通過阿片受體介導(dǎo)，但是阿片拮抗劑也可能通過與阿片系統(tǒng)部分或整個無關(guān)的機理而產(chǎn)生作用。近年來，阿片被認(rèn)為在控制家畜和其它種類動物生長中起重要作用，但國內(nèi)有關(guān)阿片對小白鼠組織大分子成分的影響研究甚少。

1 阿片對發(fā)育期小白鼠組織大分子成分的影響

1.1 阿片對小白鼠胚胎大腦皮層細(xì)胞的影響

Reznikov等[2]觀察了阿片對小白鼠胚胎大腦皮層細(xì)胞分裂的影響。用μ阿片受體激動劑DAGO或部分選擇性κ阿片受體激動劑布馬佐辛對小白鼠胚胎進(jìn)行急性處理，增加氚標(biāo)胸腺嘧啶核苷標(biāo)記和有絲分裂指數(shù)。相反地，δ受體激動劑DSLET降低標(biāo)記細(xì)胞指數(shù)和有絲分裂指數(shù)。阿片拮抗劑納洛酮具有雙向作用。

1.2 阿片對新生小白鼠組織大分子成分的影響

1.2.1 阿片對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響 發(fā)育期間阿片似乎在神經(jīng)膠質(zhì)生長中起著重要調(diào)節(jié)作用[3]。阿片生長因子（OGF）影響培養(yǎng)的小白鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生。培養(yǎng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對阿片的不同反應(yīng)取決于用于準(zhǔn)備培養(yǎng)的小白鼠腦的發(fā)育年齡。

1.2.2 阿片對星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響 內(nèi)源性阿片或鴉片藥物的濫用傾向于抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生并在體外和體內(nèi)促進(jìn)成熟前的形態(tài)分化[3-4]。內(nèi)源性阿片肽甲-腦啡肽抑制從1日齡小白鼠大腦半球分離的星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長。納洛酮逆轉(zhuǎn)甲-腦啡肽的作用。嗎啡抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的同時顯著引起細(xì)胞肥大[4-5]。

1.2.3 阿片對腦和肝細(xì)胞的影響 阿片受體激動劑美沙酮是新生小白鼠組織生長的強抑制劑。美沙酮抑制不同組織包括大腦核糖核酸（RNA)和蛋白質(zhì)的合成[6]。用納洛酮慢性處理新生小白鼠不改變腦RNA的合成，但卻顯著地增加肝臟RNA合成。與納洛酮不同，每日注射納曲酮顯著地降低肝臟RNA的生物合成，而蛋白質(zhì)合成仍然不受影響。這種相反的影響也許歸因于納曲酮的激動作用。納曲酮以相同劑量隔天處理不減少RNA的生物合成。

2 阿片對成年小白鼠組織大分子成分的影響

2.1 阿片對非免疫細(xì)胞的影響

2.1.1 嗎啡的影響 （1）嗎啡慢性處理的影響。與對照組比較，嗎啡腹腔處理成年小白鼠48 d降低大腦和肝臟勻漿胸腺嘧啶核苷摻入脫氧核糖核酸（DNA）以及尿嘧啶核苷摻入RNA。埋植嗎啡丸不改變大腦和肝臟RNA濃度以及整個大腦RNA含量。然而，Swain等[7]則報道連續(xù)7 d每日注射嗎啡或哌替啶顯著地增加成年小白鼠腦、肝、腎、睪丸DNA、RNA和蛋白質(zhì)的含量。納洛酮或部分性受體激動劑鎮(zhèn)痛新慢性處理不改變放射性物質(zhì)摻入RNA的量。在體內(nèi)，嗎啡慢性處理不改變小白鼠肝臟或腦細(xì)胞核中蛋白質(zhì)與DNA的比率。

（2）嗎啡急性處理的影響。在體內(nèi)，嗎啡急性處理抑制腦和肝臟氨基酸合成蛋白質(zhì)[8]。Stolman和Loh發(fā)現(xiàn)在體外嗎啡急性處理穩(wěn)定小白鼠大腦多核糖體并且不改變它們將氨基酸結(jié)合成蛋白質(zhì)的能力。嗎啡急性處理增加小白鼠大腦髓鞘質(zhì)-微粒體部分中蛋白質(zhì)的含量。

2.1.2 腦啡肽的影響[5]腦啡肽抑制成年小白鼠皮膚[9]，舌[10]和食管[11]DNA合成。用納洛酮同時處理阻止DNA合成的降低，納洛酮單獨處理對細(xì)胞復(fù)制過程沒有影響，提示肽的作用通過受體介導(dǎo)。納曲酮增加DNA合成。這些結(jié)果提示一個內(nèi)源性阿片肽（阿片生長因子）及其受體（ζ）存在于皮膚、舌和胃腸道上皮并且以強直性地抑制、直接和依賴于晝夜節(jié)律的方式在細(xì)胞更新過程中起作用。

2.2 阿片對免疫細(xì)胞的影響

2.2.1 阿片對脾細(xì)胞的影響 阿片的慢性使用與免疫抑制密切相關(guān)[12]。在缺乏內(nèi)源性阿片肽β-內(nèi)啡肽的小白鼠觀察到脾細(xì)胞的增生反應(yīng)增加[13]。將嗎啡加入到體外培養(yǎng)的BALB/c小白鼠脾細(xì)胞中抑制有絲分裂素的反應(yīng)。納洛酮和納曲酮，但不是κ阿片受體拮抗劑nor-BNI，拮抗嗎啡的作用，提示κ阿片受體并未參與體外嗎啡引起的有絲分裂素反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)[14]。

2.2.2 阿片對胸腺細(xì)胞的影響 低濃度的δ阿片受體激動劑新皮啡肽I抑制胸腺細(xì)胞增生，而高濃度的新皮啡肽I促進(jìn)胸腺細(xì)胞增生[15]。兩個δ-2亞型特異性拮抗劑，納曲吲哚和naltriben（NTB）加強胸腺細(xì)胞增生，而δ-1亞型特異性拮抗劑BNTX卻不能。此外，嗎啡處理抑制有絲分裂素/細(xì)胞因子誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞增生[12]。盡管納洛酮能夠部分地拮抗嗎啡引起免疫抑制效應(yīng)的體內(nèi)抑制，但它卻不能拮抗嗎啡的體外作用。

2.2.3 阿片對淋巴細(xì)胞的影響 關(guān)于T-淋巴細(xì)胞的活化作用，β-內(nèi)啡肽刺激[16]和抑制[17]淋巴細(xì)胞的增生均有報道。差異的原因雖然還不能下明確結(jié)論，但被推測與供體狀況、晝夜變異以及處理時間和處理劑量有關(guān)。此外，δ阿片受體配體調(diào)節(jié)T-細(xì)胞增生[18]。外源性腦啡肽影響分裂素刺激淋巴細(xì)胞的增生。在大量的其它研究中，納洛酮逆轉(zhuǎn)體內(nèi)和體外腦啡肽對各種免疫反應(yīng)的功能影響。

3 展望

綜上所述，阿片能夠影響小白鼠組織大分子成分，說明內(nèi)源性阿片肽及阿片受體可能在細(xì)胞增生、遷移和分化中起著調(diào)節(jié)作用。雖然阿片可以導(dǎo)致免疫抑制，但是阿片是否引起非免疫器官功能失常值得進(jìn)一步研究。此外，阿片是否影響小白鼠組織重量以及阿片對小白鼠組織大分子成分的影響是否具有性別差異仍待闡明。阿片產(chǎn)前和/或產(chǎn)后處理是否影響成年后組織大分子成分的生物合成也有待研究。

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