TRAIL及其受體在腫瘤治療中作用機(jī)制研究的現(xiàn)狀與展望

郝建軍（綜述），張興華（審校）

（新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)農(nóng)二師焉耆醫(yī)院外一科，新疆焉耆 841100）

TRAIL及其受體在腫瘤治療中作用機(jī)制研究的現(xiàn)狀與展望

郝建軍（綜述），張興華（審校）

（新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)農(nóng)二師焉耆醫(yī)院外一科，新疆焉耆 841100）

受體，TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體；細(xì)胞凋亡；腫瘤；綜述文獻(xiàn)

腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族中的一員，最早由Wiley等［1］從人心肌cDNA文庫中克隆出來并命名。腫瘤壞死因子家族（tumo r necrosis factor，TNF）有3種分子可誘導(dǎo)凋亡，TNF、FasL和TRAIL。TRAIL與前兩者比較，不同之處在于，具有強(qiáng)大和特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，但對正常細(xì)胞無此效應(yīng)；有更廣的抗癌譜；對核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）僅有很微弱的激活作用，即使是全身用藥，也不會產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。因此，TRAIL被認(rèn)為是一種更為安全且極具潛力的抗腫瘤因子。本文就其結(jié)構(gòu)功能及抗腫瘤機(jī)制研究最新進(jìn)展綜述如下。

1 TRAIL的結(jié)構(gòu)與功能

TRAIL又稱Apo-2L（Apoptosis-2 Ligand），基因定位于人染色體3q26，編碼281個(gè)氨基酸，廣泛表達(dá)于多種正常組織，如外周血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、肺、脾臟、前列腺、卵巢、小腸、結(jié)腸和胎盤等，但在腦、肝和睪丸無表達(dá)。TRAIL相對分子質(zhì)量為32 500，其功能部位是胞膜外區(qū)第119～241位氨基酸，其中第230位有一個(gè)不配對的半胱氨酸（C230），這是一個(gè)重要的功能基團(tuán)。多種刺激因子可誘導(dǎo)TRAIL的表達(dá)，如絲裂原刀豆球蛋白A、佛波脂、多聚胞苷酸、離子酶素等，CD3單克隆抗體和細(xì)胞因子等；此外，炎癥性細(xì)胞毒素（如葡萄球菌腸毒素和脂多糖等）也可誘導(dǎo)TRAIL的表達(dá)。

2 TRAIL的受體

目前，已發(fā)現(xiàn)了DR4、DR5、DcR1、DcR2和OPG（osteoprotegerin）5種TRAIL的受體。主要分為3類：①死亡受體（death receptor，DR），如DR4和DR5，胞內(nèi)具有死亡功能區(qū)，與TRAIL特異性結(jié)合后可通過死亡結(jié)構(gòu)域激發(fā)和傳導(dǎo)凋亡信號，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②誘騙受體（decoy receptor，DcR），如DcR1和DcR2，主要表達(dá)于正常細(xì)胞，它們不含完整的死亡域（deathdomain，DD），因DcRl缺乏胞質(zhì)區(qū)域，DcR2含短的無功能死亡區(qū)域，不能傳遞凋亡信號，通過與DR4、DR5競爭性結(jié)合TRAIL而使正常細(xì)胞逃逸TRAIL介導(dǎo)的凋亡。故不引起正常細(xì)胞凋亡［2］。③可溶性受體，如OPG，是1998年由Emery等［3］確認(rèn)的TRAIL的第5個(gè)受體，因沒有跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)故不能傳遞凋亡信號，在體內(nèi)具有抑制破骨和增加骨密度的功能。

3 TRAIL的抗腫瘤機(jī)制

TRAIL誘導(dǎo)的凋亡機(jī)制目前尚未完全研究清楚，但基本可以肯定的是，TRAIL通過與細(xì)胞膜上的死亡受體結(jié)合而激活凋亡信號途徑。TRAIL通過Caspase傳導(dǎo)凋亡信號，通過活化NF-κB進(jìn)行基因誘導(dǎo)調(diào)控。TRAIL通過與DR4、DR5結(jié)合，誘導(dǎo)合成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（death inducing signaling complex，DISC），通過觸發(fā)Caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致程序性細(xì)胞凋亡［4］。該通路主要通過細(xì)胞膜的表面死亡受體DR4或DR5介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號，激活細(xì)胞內(nèi)多種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)。在TRAIL介導(dǎo)的凋亡中，首先被激活的常常是Caspase-8/FLICE/MACH/Mch5，活化的Caspase-8啟動死亡受體途徑（外源性途徑）和線粒體途徑（內(nèi)源性途徑）。

在外源性死亡受體途徑中，Ⅰ型細(xì)胞通過線粒體非依賴型途徑，即活化的Caspase-8直接激活下游效應(yīng)蛋白Caspase-3、Caspase-6或Caspase-7而誘導(dǎo)凋亡。TRAIL凋亡信號的傳導(dǎo)必須通過Fas相關(guān)死亡域（Fas-associated death dormain，F(xiàn)ADD）再傳入胞質(zhì)下游分子，這點(diǎn)與TNF家族其他成員的傳導(dǎo)途徑相同。TRAIL與DR4或DR5胞外部分結(jié)合，胞內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相互聚集，募集FADD，隨后FADD蛋白N端死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（death effector domain，DED），招募起始Caspase前體而形成由TRAIL-DR4、DR5-FADD-procaspase組成的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（death inducing signaling complex，DISC），其中的procaspase-8自身催化形成有催化活性的Caspase-8。Caspase-8活化后能夠引發(fā)Caspase蛋白酶解級聯(lián)反應(yīng)，并進(jìn)一步鏈?zhǔn)剿饧せ钇湎掠蔚耐疵福ㄈ鏑aspase-6、Caspase-7等），最后激活其效應(yīng)物Caspase-3發(fā)生生物效應(yīng)，引發(fā)對TRAIL敏感的細(xì)胞發(fā)生大量、快速的凋亡反應(yīng)。

Caspase-3為凋亡的效應(yīng)分子，是Caspase級聯(lián)反應(yīng)中重要的效應(yīng)酶，負(fù)責(zé)對凋亡途徑最后執(zhí)行階段的全部或部分關(guān)鍵性蛋白的酶切，常常起到核心的作用，徐玉生等［5］研究結(jié)果顯示，TRAIL引起細(xì)胞Caspase-3的活性增高達(dá)23.49%，明顯高于對照組的6.31%，提示Caspase-3參與了TRAIL誘導(dǎo)的人橫紋肌肉瘤（rhabdo myosarcoma，RMS）細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

內(nèi)源性途徑是指線粒體細(xì)胞色素釋放途徑，由Ⅱ型細(xì)胞通過線粒體依賴型途徑傳遞凋亡信號，活化的Caspase-8催化Bcl-2家族蛋白Bid斷裂形成截短的Bid（truncated Bid，tBid），tBid定位于線粒體膜，引起線粒體跨膜電位降低或破壞，促使線粒體釋放細(xì)胞色素C（cytochrome coxidase，cyt C）和Smac，cyt C、Apaf-1和dATP共同促使procaspase-9自身催化形成有活性的Caspase-9，進(jìn)而活化效應(yīng)蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

除了以上2種途徑外，還有TRAIL誘導(dǎo)的旁路激活途徑，激活蛋白激酶B途徑、NF-κB、蛋白激酶C、促分裂原活化蛋白激酶家族成員等，這些被活化的途徑或因子能調(diào)節(jié)TRAIL的凋亡誘導(dǎo)活性。TRAIL的旁路激活作用在TRAIL的耐受中起重要作用。NF-κB是一個(gè)由rel蛋白家族成員構(gòu)成的異二聚體，作為一個(gè)多向因子，可能是細(xì)胞凋亡、增殖和轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵位點(diǎn)，但TRAIL通過什么機(jī)制激活NF-κB還不清楚，有關(guān)這方面的研究正在深入開展。在不同的細(xì)胞凋亡中NF-κB表現(xiàn)阻斷或促進(jìn)凋亡截然相反的功能，表明腎癌細(xì)胞中高表達(dá)NF-κB的細(xì)胞對TRAIL不敏感，而低表達(dá)NF-κB的細(xì)胞反而對TRAIL敏感。后來的研究［6］表明，NF-κB-c-Rel亞單位可以上調(diào)死亡受體DR4、DR5和Bcl-Xs，抑制cIAP1、c IAP2的表達(dá)；Rel-A亞單位抑制死亡受體DR4、DR5和Caspase-8的表達(dá)，而能上調(diào)c IAP1、cIAP2和Bcl-XL等基因的表達(dá)，所以NF-κB在TRAIL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的雙向調(diào)節(jié)作用還要取決于NF-κB-c-Rel和Rel-A亞單位的表達(dá)水平。

4 TRAIL的臨床應(yīng)用

我國在2005年批準(zhǔn)重組人TRAIL進(jìn)入臨床研究，國外也有TRAIL重組蛋白的臨床研究報(bào)道［7］。迄今為止，人們已經(jīng)研制成功多種形式的重組TRAIL蛋白。TRAIL的作用譜很廣，能誘導(dǎo)結(jié)腸、肺、乳腺、腎、腦、皮膚等多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，動物試驗(yàn)研究［8］表明TRAIL有明顯的有效性和安全性。Ashkenazi等［9］發(fā)現(xiàn)多種腫瘤細(xì)胞（如肺腫瘤細(xì)胞、乳腺腫瘤細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、腎腫瘤細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞等）能被TRAIL誘導(dǎo)凋亡，且與化療有協(xié)同作用，但只有大劑量TRAIL蛋白才能抑制腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的增殖，因此把TRAIL運(yùn)用于腫瘤治療出現(xiàn)了以下幾個(gè)發(fā)展方向。

Song等［10］通過構(gòu)建含有Myc-Max反應(yīng)元件、SV40增強(qiáng)子（SV40 enhancer）的凋亡素腺病毒（Ad-MMRE-apoptin-enh），轉(zhuǎn)染小細(xì)胞肺癌后顯示出比Ad-apoptin或Ad-apoptin-enh更顯著的腫瘤抑制和凋亡能力。這種方法的缺陷是，首先機(jī)體存在多種對腺病毒的抗體，能夠快速清除腺病毒；其次是攜帶TRAIL基因的病毒對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率不確定。因此，如何保證腺病毒載體的安全性，是今后研究的目標(biāo)之一。

作為一種凋亡誘導(dǎo)配體，相繼合成了多種rhTRAIL，并開展了大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究，目前已報(bào)道的TRAIL重組蛋白主要有5種［11］，即含TRAIL 114～281位氨基酸的天然TRAIL蛋白；TRAIL 114～281氨基酸氨基末端與多聚組氨酸標(biāo)記融合形成的His-TRAIL蛋白；TRAIL 95～281氨基酸氨基末端與Flag附加表位融合形成的Flag-TRAIL蛋白；TRAIL 95～281氨基酸氨基末端與亮氨酸拉鏈或異亮氨酸拉鏈融合形成LZ-TRAIL和IZTRAIL蛋白。與TRAIL相同，抗DR4和DR5單克隆抗體與其受體結(jié)合同樣可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?？笵R4mAb能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并能使體內(nèi)腫瘤完全消退。抗DR5mAb（YF366）可以有效地阻斷TRAIL對Jurkat細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用。Ichikawa等［12］研究發(fā)現(xiàn)，無論離體還是活體，抗人DR5單克隆抗體均能誘導(dǎo)對TRAIL敏感腫瘤細(xì)胞的凋亡。而對TRAIL受體表達(dá)低的原代肝癌細(xì)胞，TRA-8也能誘導(dǎo)其凋亡。HGS-ETR1（Mapatu-mumab）是最早進(jìn)行臨床試驗(yàn)的針對DR4的抗體，臨床試驗(yàn)分別在非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌以及結(jié)腸癌患者中進(jìn)行。在一項(xiàng)ⅢB、Ⅳ期、復(fù)發(fā)結(jié)腸癌患者的試驗(yàn)中，患者每14d接受20mg/kg的HGS-ETR1，共2個(gè)周期，之后改為10mg/kg，共4個(gè)周期，總計(jì)6個(gè)周期；其中12例患者疾病穩(wěn)定，中位穩(wěn)定時(shí)間2.6個(gè)月［13］。PRO95780是人IgG1單克隆抗體，通過Dr5引發(fā)外部凋亡通路。在Ⅰ期安全性及藥代動力學(xué)研究中沒有達(dá)到PRO95780的最大耐受劑量，僅在治療劑量為4mg/kg大腸癌和卵巢顆粒細(xì)胞癌及10mg/kg軟骨肉瘤的患者中發(fā)現(xiàn)輕微的反應(yīng)，其余沒有發(fā)現(xiàn)明顯的客觀反應(yīng)。結(jié)論表明，PRO95780在達(dá)到20mg/kg時(shí)安全性高，耐受性好，只有幾種腫瘤劑量為4mg/kg和10mg/kg。藥代動力學(xué)支持使用劑量為10～15mg/kg，每2～3周給藥［14］。結(jié)果表明該單抗與其他試劑具有協(xié)同效應(yīng)，不良反應(yīng)小，為接下來的聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

約60%的腫瘤細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的凋亡不敏感［15］，誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制也有差異，但可以通過多種方法如化療藥物、酶抑制劑以及放療等調(diào)節(jié)TRAIL受體［16］、Caspases［17］、cFlIP［18］、線粒體途徑［19］、IAps［20］、NF-κB［21］和AKt等［22］活性，使抗性腫瘤對TRAIL恢復(fù)敏感或使敏感腫瘤變得更加敏感。Borja Cacho等［23］觀察了細(xì)胞活性，細(xì)胞凋亡，Caspase-3和Caspase-9的活性及ADP-核糖聚合酶裂解等方面發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞對TRAIL耐受，但是聯(lián)合雷公藤內(nèi)酯后顯著降低了細(xì)胞系的穩(wěn)定性，提高了Caspase-3和Caspase-9的活性，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。

在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一些化療藥物與TRAIL的協(xié)同可以大大降低化療藥物的劑量，同時(shí)明顯地促進(jìn)TRAIL誘導(dǎo)凋亡的作用，因此將TRAIL與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。鄧超等［24］發(fā)現(xiàn)，TRAIL、多柔比星和IFN三者聯(lián)合作用于人骨肉瘤細(xì)胞MG-63細(xì)胞后，能顯著增強(qiáng)對MG-63的殺傷、抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡作用，明顯高于單獨(dú)應(yīng)用TRAIL組。Sadarangani等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌的治療中，多柔比星或紫杉醇聯(lián)合TRAIL與單純應(yīng)用多柔比星或紫杉醇治療相比，可明顯增加腫瘤細(xì)胞的凋亡而不增加正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞的損傷。都鎮(zhèn)先等［26］通過TRAIL單用或聯(lián)合衣霉素對多種甲狀腺未分化癌細(xì)胞系進(jìn)行作用，并以正常甲狀腺上皮細(xì)胞系Htori-3作對照，采用蛋白印跡雜交法檢測衣霉素處理前后各組細(xì)胞TRAIL死亡受體，誘殺受體和凋亡相關(guān)分子的蛋白表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)中加大衣霉素量預(yù)處理24h后，可明顯增加TRAIL誘導(dǎo)的ARO細(xì)胞凋亡，凋亡細(xì)胞率達(dá)54.80%。但是TRAIL、衣霉素單藥及兩者聯(lián)合用藥對HTori-3的生存均無明顯影響。這一結(jié)果提示在體外單用TRAIL對甲狀腺癌細(xì)胞增殖無明顯抑制作用，衣霉素明顯增加腫瘤細(xì)胞對TRAIL敏感性，而對正常甲狀腺上皮細(xì)胞無明顯不良反應(yīng)。趙永忠等［27］檢測肝細(xì)胞肝癌（hepatocel lular carcinoma，HCC）患者60例組織中FADD和Caspase-8表達(dá)陽性率發(fā)現(xiàn)，HCC中FADD、Caspase-8的表達(dá)下調(diào)可能參與TRAIL耐受的機(jī)制，經(jīng)亞毒性劑量的化療藥（絲裂霉素、氟尿嘧啶、放線菌素D）治療后Caspase-8活性及FADD表達(dá)量顯著增高。表明化療藥物可通過上調(diào)FADD的表達(dá)、增強(qiáng)Caspase-8活性來加強(qiáng)TRAIL的抗癌作用。因此，TRAIL聯(lián)合化療藥物可能成為腫瘤治療上有前途的治療模式。

5 展 望

TRAIL參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、免疫自穩(wěn)及免疫監(jiān)視，并對病毒感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等都有一定的作用。許多實(shí)驗(yàn)室都通過不同的研究方法對其結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及功能進(jìn)行了探索，但TRAIL在體內(nèi)的確切作用至今尚未完全明了，尤其是在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞中凋亡的選擇性作用機(jī)制還不清楚。因此，TRAIL的臨床應(yīng)用要持樂觀的謹(jǐn)慎態(tài)度。盡管如此，TRAIL的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的治療提供了一種可能高效安全的治療手段，這將是當(dāng)今乃至今后一段時(shí)期的一個(gè)非常有意義的研究課題。

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（本文編輯：趙麗潔）

R730.3

A

1007-3205（2012）07-0862-05

2011-11-04；

2012-02-29

郝建軍（1971-），男，滿族，河北保定人，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)農(nóng)二師焉耆醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事胃腸外科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.047