光、溫度和pH對頭孢硫脒溶液穩(wěn)定性的影響

劉瑞琴，張?zhí)m桐，楊繼章*，王 巧

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗室，河北石家莊 050031；

2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物分析教研室，河北石家莊 050017）

光、溫度和pH對頭孢硫脒溶液穩(wěn)定性的影響

劉瑞琴1，張?zhí)m桐2，楊繼章1*，王 巧2

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗室，河北石家莊 050031；

2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物分析教研室，河北石家莊 050017）

目的考察光、溫度和pH對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響。方法采用高效液相色譜法對頭孢硫脒在上述因素影響下的含量進(jìn)行測定，分析影響注射用頭孢硫脒溶液穩(wěn)定性的因素。結(jié)果頭孢硫脒穩(wěn)定性不受光照影響，隨溫度升高含量呈下降趨勢，在不同pH溶液中濃度變化較大。結(jié)論高溫、溶液pH對頭孢硫脒穩(wěn)定性影響較大。

頭孢硫脒；光；溫度；氫離子濃度

頭孢硫脒是我國自行研制且成功應(yīng)用于臨床的第1代頭孢菌素，對G+球菌作用較強(qiáng)，尤其對葡萄球菌和腸球菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，近年臨床應(yīng)用廣泛。但是有關(guān)該藥穩(wěn)定性方面的研究報道很少［1-3］，因此本文采用高效液相色譜法考察了光、溫度和pH對注射用頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響，為其在臨床上合理應(yīng)用提供實(shí)驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥：高效液相色譜儀（日本島津公司），包括Class-vp工作站，SPD-10Avp檢測器，SCL-10Avp控制器，LC-10ATvp溶液輸送泵，CTO-10Asvp柱溫箱；PP-15型pH計（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；BP211D型電子分析天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；5417R型高速低溫離心機(jī)（德國eppendorf公司）；SBHW-Ⅳ型電熱恒溫水浴箱（北京市醫(yī)療設(shè)備廠）；注射用頭孢硫脒（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每支0.5g，批號0904202）；頭孢硫脒對照品（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，標(biāo)示量98.0%）；甲醇、乙腈為色譜純，水為超純水，其他試劑為分析純。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件與專屬性考察：色譜柱，Diamomsil C18（2）（250mm×4.6mm，5μm）。流動相［4］，磷酸鹽緩沖液（無水磷酸氫二鈉2.76g+枸櫞酸1.29g加水至1 000mL）-乙腈（80∶20）；流速，1.0m L/min；檢測波長，254nm；柱溫，30℃；進(jìn)樣量，20μL。見圖1。在實(shí)驗的色譜條件下，頭孢硫脒的保留時間為6.8min，峰型良好，樣品輔料對測試無干擾，方法的專屬性良好。

圖1 HPLC色譜圖A.頭孢硫脒對照品；B.頭孢硫脒樣品Figure 1 HPLC chromatogramsA.Reference substance of cefathiamidine；B.Sample of cefathiamidine

1.2.2 溶液的配制

1.2.2.1 不同pH值的溶液：取超純水測定pH為6.99。向500mL該水中滴加0.1mol/L的鹽酸溶液，不斷攪拌測定其酸度變化，分別得到pH為5.02和3.09的酸性溶液。同法，向500mL該水中滴加0.1mol/L的氫氧化鈉溶液，不斷攪拌測定其堿度變化，分別得到pH為9.04和10.99的堿性溶液。

1.2.2.2 頭孢硫脒對照品溶液的配制：精密稱取頭孢硫脒對照品50mg置10mL量瓶中，用超純水溶解并定容，搖勻，得到濃度為5g/L的儲備液。

1.2.2.3 供試品溶液的配制：精密稱取注射用頭孢硫脒50mg置10mL量瓶中，按照實(shí)驗設(shè)計采用不同pH的超純水溶解并定容，于實(shí)驗設(shè)計的不同條件下放置。

1.2.3 樣品前處理：供試品溶液在實(shí)驗設(shè)計的規(guī)定時間精密量取100μL置2m L離心管，精密加入超純水至1m L，搖勻后于4℃下12 000r/min高速離心5min，取上清液即得。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：精密量取1.2.2.2項下儲備液50、80、100、120、150μL置2m L離心管，精密加入超純水至1mL，得到系列濃度梯度溶液，按1.2.1項下條件進(jìn)樣，以濃度（c）為橫坐標(biāo)，相應(yīng)峰面積（A）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得方程A= 13 566c+1 000 000（r=0.999 6），結(jié)果表明，在242.40～727.20mg/L范圍內(nèi)頭孢硫脒濃度和峰面積呈良好的線性關(guān)系。

1.2.5 精密度實(shí)驗：分別配制含頭孢硫脒500mg/L對照品溶液，按1.2.1項下條件分別進(jìn)樣5次，按峰面積計算日內(nèi)精密度，結(jié)果為RSD=0.13%。連續(xù)測定3d，計算日間精密度，結(jié)果為RSD=0.19%。

1.2.6 回收率實(shí)驗：分別取高、中、低3種不同濃度的頭孢硫脒對照品溶液，按1.2.1項下條件，每個濃度平行測定5次，計算回收率。結(jié)果為RSD= 0.34%、0.28%、0.59%。

2 結(jié) 果

2.1 光對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響：取1.2.2.1項下pH為6.99的超純水按照1.2.2.3項下方法分別配制濃度為5g/L的樣品溶液A、B共2份，A于室溫25℃下避光放置，B于室溫25℃陽光直射下放置。各樣本均在0、1、2、4、6 h按1.2.3項下操作在1.2.1項下條件進(jìn)樣，平行操作3份，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算濃度變化。結(jié)果顯示，注射用頭孢硫脒水溶液對光照不敏感。數(shù)據(jù)見表1，變化趨勢見圖2。

表1 光對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響Table 1 Effect of light on cefathiam idine

圖2 光對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響Figure 2 Effect of light on cefathiamidine by light

2.2 溫度對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響：取1.2.2.1項下pH為6.99的超純水按照1.2.2.3項下方法分別配制濃度為5g/L的樣品溶液C、D、E共3份，分別于4、37、45℃下避光放置，各樣本均在0、1、2、4、6 h按照1.2.3項下操作，在1.2.1項下條件進(jìn)樣，平行操作3份，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算濃度變化。（25℃下數(shù)據(jù)使用2.1項下A樣本數(shù)據(jù)）。結(jié)果顯示，注射用頭孢硫脒在高溫時濃度隨時間延長而降低。數(shù)據(jù)見表2，變化趨勢見圖3。2.3 溶液pH對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響：取1.2.2.1項下pH為3.09、5.02、9.04、10.99的超純水按照1.2.2.3項下方法分別配制濃度為5g/L的樣品溶液F、G、H、I共4份，在25℃室溫避光放置。各樣本均在0、1、2、4、6 h按照1.2.3項下操作，在1.2.1項下條件進(jìn)樣，平行操作3份，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算濃度變化。（pH為6.99的樣本數(shù)據(jù)使用2.1項下A樣本數(shù)據(jù)）。結(jié)果顯示，頭孢硫脒對酸堿度敏感，尤其是在弱酸弱堿環(huán)境下濃度波動較大。數(shù)據(jù)見表3，變化趨勢見圖4。

表2 溫度對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響Table2 Effect of tem perature on cefathiam idine

圖3 溫度對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響Figure 3 Effect of temperature on cefathiamidine

表3 溶液pH對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響Table 3 Effect of pH on cefathiam idine

圖4 溶液pH對頭孢硫脒穩(wěn)定性的影響Figure 4 Effect of pH on cefathiamidine

3 討 論

本實(shí)驗結(jié)果顯示，注射用頭孢硫脒水溶液對光照不敏感，對高溫敏感，對酸堿度敏感，尤其是弱酸弱堿環(huán)境下不穩(wěn)定。

由于頭孢硫脒是我國自行研制開發(fā)的第1代頭孢菌素，在2000年以后才逐漸進(jìn)入臨床使用，近年來應(yīng)用日益廣泛。對該藥上市后的研究工作主要是由國內(nèi)醫(yī)藥工作者進(jìn)行，未檢索到外文文獻(xiàn)的相關(guān)報道。國人對該藥穩(wěn)定性的研究報道也很少，其中大部分文獻(xiàn)報道的是頭孢硫脒與臨床常用藥物配伍穩(wěn)定性情況［5-12］，有關(guān)光照、溫度、pH對頭孢硫脒穩(wěn)定性影響的研究則更少。林燕玲［1］采用HPLC法對注射用頭孢硫脒藥粉進(jìn)行了加速實(shí)驗和室溫留樣實(shí)驗，結(jié)果顯示頭孢硫脒藥粉在（4 500±500）Lx光照度下放置10d，外觀顏色由白色逐漸變黃，在60℃高溫下放置10d外觀顏色由白色逐漸變黃，含量、pH值無明顯變化。譚和平等［2］采用抗生素微生物檢定法測定頭孢硫脒在不同pH溶液中的抗金黃色葡萄球菌效應(yīng)，顯示頭孢硫脒在0.9%氯化鈉注射液（pH=7）中24h內(nèi)效價不降低，在pH=6的溶液中12h內(nèi)效價不降低，在pH=10的溶液中12h內(nèi)效價降低81%。劉書妤等［3］報道頭孢硫脒除已公布的兩種晶型外還存在一種新晶型，并證實(shí)采用異丙醇為溶劑重結(jié)晶得到的新晶型最穩(wěn)定。本實(shí)驗相對文獻(xiàn)［2］選擇HPLC測定結(jié)果可以定量準(zhǔn)確，考察指標(biāo)也更全面。文獻(xiàn)［1］考察對象是頭孢硫脒藥粉，其結(jié)果對藥物制劑的儲存條件的指導(dǎo)意義較大。本實(shí)驗考察對象是頭孢硫脒溶液，意義重在指導(dǎo)臨床輸液過程中如何保證藥物安全有效。

綜上所述，臨床醫(yī)護(hù)人員在使用頭孢硫脒時應(yīng)注意控制條件，嚴(yán)格遵守說明書推薦的用法，選擇pH合適的大輸液做溶媒配伍使用，在輸液過程中應(yīng)控制病室內(nèi)環(huán)境溫度，保證藥品使用安全有效。

［1］ 林燕玲.注射用頭孢硫脒的穩(wěn)定性研究［J］.海峽藥學(xué)，2011，23（11）：67-68.

［2］ 譚和平，黃愛璐，李茂旺.注射用頭孢硫脒的穩(wěn)定性探討［J］.中國藥師，2004，7（9）：742-743.

［3］ 劉書妤，孫悅蛟.不同晶型頭孢硫脒的制備及穩(wěn)定性研究［J］.中國抗生素雜志，2010，35（10）：760-762.

［4］ 國家藥典委員會.《中華人民共和國藥典》2010年版（二部）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：213-214.

［5］ 劉瑞琴，楊繼章，楊樹民，等.注射用頭孢硫脒與臨床常用藥物配伍穩(wěn)定性研究進(jìn)展［J］.中國藥業(yè)，2010，19（10）：86-87.

［6］ 付翠香，王軍，王增壽.注射用頭孢硫脒與5%轉(zhuǎn)化糖注射液配伍的穩(wěn)定性［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28（10）：1365-1366.

［7］ 胡偉，程鋼，陳飛虎.果糖注射液與三種頭孢菌素的配伍穩(wěn)定性考察［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2008，8（2）：148-149.

［8］ 吳華芬，田偉強(qiáng).頭孢硫脒在腹膜透析液中的穩(wěn)定性考察［J］.中國藥師，2005，8（11）：965-966.

［9］ 何建平.頭孢硫脒在4種常用輸液中的穩(wěn)定性考察［J］.中國藥師，2007，10（2）：178-179.

［10］ 熊建華，方敏，夏立濤.3種注射用頭孢菌素與木糖醇注射液配伍穩(wěn)定性考察［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2007，31（8）：364-366.

［11］ 施曄.頭孢硫脒在4種輸液中的穩(wěn)定性考察［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報，2002，18（1）：47-48.

［12］ 王映輝，曾穎，佃少娜.頭孢硫脒與3種常用輸液配伍的穩(wěn)定性［J］.廣東藥學(xué)，2002，12（3）：28-29.

（本文編輯：劉斯靜）

INFLUENCE OF LIGHT，TEM PERATURE AND pH ON STABILITY OF CEFATHIAM IDINE SOLUTION

LIU Ruiqin1，ZHANG Lantong2，YANG Jizhang1*，WANG Qiao2
（1.Department of Pharmacy，the First Hospital of HebeiMedical University，Brain Ageing and Cognitive Neuroscience
Laboratory，Shijiazhuang 050031，China；2.Department of Pharmaceutical Analysis，the School of Pharmaceutical Sciences，HebeiMedical University，Shijiazhuang 050017，China）

ObjectiveTo study the influence of light，temperature and pH on stability of cefathiamidine.MethodsHigh performance liquid chromatography（HPLC）was used to detect the concentration of cefathiamidine under the differentexperimental factors and to find the influencing factors of the stability of cefathiamidine injection.ResultsLight did not affect the stability of cefathiamidine. The concentration decreased with the increasing of temperature and changed much in different pH solutions.ConclusionHigh temperature and pH can affect the stability of cefathiamidine.

cefathiamidine；light；temperature；hydrogenion concentration

R978.11

A

1007-3205（2012）07-0799-04

2012-01-12；

2012-04-06

河北省2009年醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計劃（20090330）

劉瑞琴（1978-），女，河北正定人，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院主管藥師，醫(yī)學(xué)碩士，從事臨床藥學(xué)、藥物配伍穩(wěn)定性研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.020