胰島素抵抗對干擾素治療慢性丙型肝炎療效影響

王國強，李新華，貫國京，王 昕，曹春蕊

（1.河北省玉田縣醫(yī)院感染疾病科，河北唐山 064100；2.河北省石家莊市第五醫(yī)院肝病七科，河北石家莊 050051）

胰島素抵抗對干擾素治療慢性丙型肝炎療效影響

王國強1，李新華1，貫國京1，王 昕1，曹春蕊2

（1.河北省玉田縣醫(yī)院感染疾病科，河北唐山 064100；2.河北省石家莊市第五醫(yī)院肝病七科，河北石家莊 050051）

目的探討胰島素抵抗（insulin resistance，IR）對于干擾素治療慢性丙型肝炎臨床療效的影響。方法66例患者分為觀察組34例，對照組32例，觀察組為有IR的慢性丙型肝炎患者，對照組為無IR的慢性丙型肝炎患者，所有患者均采用聚乙二醇干擾素α-2a（peginterferon alfa-2a，PEG-IFNα-2a）聯(lián)合利巴韋林治療。比較2組患者的臨床療效，分析IR與療效之間的關系。結果觀察組和對照組的完全應答率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但2組之間的持續(xù)應答率和有效率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組中治療有效組的胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)明顯低于無效組（P＜0.05），IR與療效具有相關性（r=2.054，P＜0.05）。結論干擾素抗病毒治療有IR的慢性丙型肝炎患者相對于無IR的患者療效較差，且IR是影響干擾素療效的重要因素之一，提示改善IR可以提高抗病毒應答，可取得更好的臨床療效

肝炎，丙型，慢性；胰島素抵抗；干擾素類

慢性丙型肝炎主要由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）所致，多數(shù)患者存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。IR是指使用正常劑量的胰島素不能達到相應生物學效應的一種狀態(tài)，即機體內(nèi)的靶器官對胰島素反應不敏感，使胰島素促進糖代謝的效率下降。近年來，醫(yī)學界普遍認為IR是代謝綜合性疾病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)，與糖尿病、脂肪肝、高血壓等疾病的發(fā)生密切相關。本文通過聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療觀察組（有IR慢性丙型肝炎患者）和對照組（無IR慢性丙型肝炎患者）療效的對比分析，探討IR對干擾素治療慢性丙型肝炎療效的影響作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料：我院及石家莊市第五醫(yī)院2009年3月—2010年12月收治的慢性丙型肝炎患者66例，其中男性34例，女性32例，年齡21～50歲，平均（33.2±5.31）歲，符合中華醫(yī)學會肝病分會制定的《丙型肝炎防治指南》中慢性丙型肝炎的診斷標準［1］。排除合并其他肝炎病毒感染者，無藥物性或酒精性肝臟損害、遺傳性肝病、嚴重心腦血管疾病、糖尿病及其急慢性并發(fā)癥、自身免疫疾病、惡性腫瘤，并且所有患者均未接受抗病毒治療。治療前檢測所有患者體內(nèi)的空腹胰島素和空腹血糖，計算IR指數(shù)（胰島素抵抗指數(shù)×空腹血糖/22.5），確定觀察組（有IR慢性丙型肝炎患者）和對照組（無IR慢性丙型肝炎患者）。其中觀察組34例，男性18例，女性16例，年齡27～50歲，平均（38.5±3.8）歲；對照組32例，男性16例，女性16例，年齡21～46歲，平均（33.5±4.2）歲。

1.2 方法：給予所有患者聚乙醇干擾素α-2a（上海羅氏藥業(yè)）135μg（體質量＜50kg）或180μg（體質量＞50kg）皮下注射，1次/周，聯(lián)合口服利巴韋林膠囊（浙江一新制藥）800～1 200mg/d，療程48周，治療后隨訪24周。2組患者治療前后均檢測HCVRNA、血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT），進行2組患者的療效比較，觀察組患者另檢測胰島素水平和HOMA-IR，比較HOMA-IR與治療效果的相關性。

1.3 療效評價標準：①治療結束時應答（end of treatment virus response，ETVR），治療結束（48周）時患者體內(nèi)血清ALT水平正常，HCV-RNA表達陰性；②持續(xù)應答（sustained virus response，SVR），治療結束隨訪（24周）后，患者體內(nèi)血清ALT水平正常，HCV-RNA表達陰性；③無應答（non-response，NR），治療及隨訪期間，患者體內(nèi)血清ALT水平未恢復正常，HCV-RNA表達陽性或弱陰性。治療結束時應答和持續(xù)應答視為有效，無應答視為無效。

1.3 統(tǒng)計學方法：應用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。參數(shù)相關性比較采用多元邏輯回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者的療效比較：觀察組和對照組治療結束時ETVR率分別為61.11%和66.67%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2組的SVR率分別為36.11%和58.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組的NR率分別為23.53%和8.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組有效率分別為77.78%和91.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組的SVR答率和有效率明顯低于對照組，提示可能與IR的影響密切相關。

2.2 療效與胰島素水平及HOMA-IR相關性比較：觀察組中治療有效組的胰島素水平和HOMAIR明顯低于無效組（P＜0.05）。療效與胰島素水平和HOMA-IR均具有相關性（r=2.054、1.782，P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組患者胰島素水平及胰島素抵抗比較Table 1 Insulin levels and HOMA-IR of the observation group

3 討 論

HCV感染導致慢性丙型肝炎，10年內(nèi)患者中的20%～30%可轉變?yōu)楦斡不踔粮伟?，除了這些肝臟疾病以外，一些肝外代謝性疾病也與此相關，HCV感染可抑制胰島素的信號轉導，從而引起2型糖尿病的發(fā)生［2］。由于HCV直接作用于人體、免疫機能激活以及代謝相關危險因素的存在，三者的協(xié)同作用使部分慢性丙型肝炎患者存在IR，IR可能作為中心環(huán)節(jié)影響與HCV感染有關的代謝綜合性疾病的發(fā)病機制。聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林作為治療慢性丙型肝炎的標準方案，具有較高的持久應答率。目前大多數(shù)學者認為IR不利于干擾素抗病毒治療［3-4］，本研究旨在探討IR對干擾素治療慢性丙型肝炎療效的影響作用，結果顯示藥物治療有IR的慢性丙型肝炎患者相對于無IR的患者療效較差，且IR與療效有相關性，提示IR確實為干擾素抗病毒治療的不利因素。

IR可影響干擾素治療HCV感染的療效，而HCV感染也會導致IR的發(fā)生，IR與HCV的關系具有以下特點［5］：①HCV患者肝纖維化越重，IR越明顯；②HCV患者的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平與肝臟損害的嚴重程度密切相關，TNF-α也會影響IR的產(chǎn)生和2型糖尿病的發(fā)生，增加胰島素的敏感性可通過中和TNF-α來實現(xiàn)；③HCV感染患者體內(nèi)的肝細胞存在明顯的脂肪變性，肝內(nèi)的鐵含量也會明顯增加，而肝脂肪變性和肝內(nèi)鐵含量的增加均可導致IR的發(fā)生；④HCV核心蛋白能減少胰島素R1的表達，從而使胰島素信號轉導受到抑制，進而導致2型糖尿病的發(fā)生。因此，治療HCV感染合并IR患者，應通過改變患者的生活方式以及給予胰島素增敏藥物來降低患者的IR，以期得到更好的療效。

抗病毒治療是目前控制HCV慢性感染的有效方法，治療此疾病的主要方案就是干擾素聯(lián)合利巴韋林，干擾素對體內(nèi)糖代謝的影響較為復雜，干擾素治療丙型肝炎有可能引發(fā)糖尿病或加重原有糖尿病，出現(xiàn)糖代謝異常，但停藥后恢復正常。但也有報道［6］稱抗病毒治療可提高ETVR的胰島素敏感性，可降低糖尿病和糖耐量異常。還有報道稱HCV患者經(jīng)此方案治療后IR顯著改善，但可能與抗病毒療效無關［7］。國內(nèi)學者研究［8-9］顯示抗病毒治療對于慢性丙型肝炎合并糖尿病與慢性丙型肝炎二者的療效差異無統(tǒng)計學意義，說明干擾素的抗病毒治療對于糖尿病患者的影響是安全有效的。因此，應用干擾素治療慢性丙型肝炎合并有糖尿病的患者應注意觀察患者的血糖變化。

通過本文研究發(fā)現(xiàn)IR會降低干擾素抗病毒治療慢性丙型肝炎的療效，藥物治療的有效性與IR有關，證明了IR是影響干擾素治療慢性丙型肝炎療效的重要因素之一，因此建議抗病毒治療之前應采用積極方法改善IR以提高抗病毒應答，以取得最佳的臨床療效。

［1］ 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南［J］.中華傳染病雜志，2004，22（2）：131-136.

［2］ 范小玲，張維燕.肝炎病毒感染與胰島素抵抗［J］.世界華人消化雜志，2007，15（19）：2077-2081.

［3］ 郭塹，農(nóng)村立.不同劑量α干擾素治療慢性丙型肝炎療效及安全性觀察［J］.實用肝臟病雜志，2010，13（3）：190-192.

［4］ 于建武，王貴強，趙勇華，等.脂肪肝及其相關因素對聯(lián)合抗病毒治療慢性丙型肝炎效果的影響［J］.中華傳染病雜志，2007，25（7）：426-430.

［5］ 李靜，陳紅，張立婷，等.丙型肝炎病毒所致胰島素抵抗相關分子的研究進展［J］.臨床肝膽病雜志，2011，27（5）：545-548.

［6］ KONRAO T，ZEAZEM S，VICINI P，et al.Evaluation of factors controcling glucose tolerence in pateintswith HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-α［J］.Eur JClin Invest，2000，30（2）：111-121.

［7］ LOLACONO O，VENEZIA G，PETTA S，et al.The impact of insulin resistance，serum adipocytokines and visceral obesity on statosis and fibrosis in patients with chronic hepatitos C［J］. Aliment Parmacol Ther，2007，25（10）：1181-1191.

［8］ 熊亞星，鄧永東.聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎合并糖尿病的臨床觀察［J］.國際檢驗醫(yī)學雜志，2010，31（7）：692-693.

［9］ 許佳平，嚴利君，黃萃，等.α-干擾素治療慢性丙型肝炎合并糖尿病26例臨床觀察［J］.實用肝臟病雜志，2009，12（1）：47-48.

（本文編輯：趙麗潔）

INSULIN RESISTANCE ON THE EFFECT OF INTERFERON FOR TREATING CHRONIC HEPATITISC

WANG Guoqiang1，LIXinhua1，GUAN Guojing1，WANG Xin1，CAO Chunrui2
（1.Department of Infection Disease，Yutian Hospital of Hebei Province，Yutian 064100，China；2.The Seventh Department of Liver Diseases，the Fifth Hospital of Shijiazhuang City，Hebei Province，Shijiazhuang 050051，China）

ObjectiveTo investigate the impact of insulin resistance（IR）on the clinical efficacy of interferon for treating patients with chronic hepatitis C.MethodsSixty-six patients with chronic hepatitis C were divided into two groups，the observation group had 34 patients with IR，another 32 patients without IR were as control group.All patients received combination therapy with peginterferonα-2a（PEG-IFNα-2a）and ribavirin，and the clinical efficacy was compared between the two groups，and then the correlation between IR and the efficacy was analyzed.ResultsThere were no significant difference in complete response rate between the two groups（P＞0.05）；However，there were significant differences in sustained response rate and effective rate between the two groups（P＜0.05）；Insulin levels and homeostatic model assessment of insulin resistance（HOMA-IR）of effective group in the observation group were significantly lower than that of the ineffective group（P＜0.05），and IR was correlated with clinical efficacy（r=2.054，P＜0.05）.ConclusionThe patientswith chronic hepatitis C and IR have less curative effect than the patientswithout IR in the interferon anti-viral therapy，and IR is an important factor that effects the efficacy of interferon，which suggests that it can enhance the antiviral response and achieve better clinical efficacy by IR improvement.

hepatitis C，chronic；insulin resistance；interferons

R512.63

A

1007-3205（2012）07-0756-03

2012-01-17；

2012-03-01

王國強（1972-），男，河北玉田人，河北省玉田縣醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事感染性疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.005