左卡尼汀治療心血管疾病的臨床應(yīng)用

唐瑞康

左卡尼汀(levo-carnitine)又稱左旋肉毒堿，屬維生素類生理活性物質(zhì)，是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)?；瘜W(xué)名稱：（R）一3一羧基一2一羥基一N，N，N一三甲基一1一丙胺氫氧化物。早在1905年，俄國的Gulewitsch和Krimberg就從牛肉漬汁中發(fā)現(xiàn)了肉毒堿。1927年，Tomita和Sendju確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)。1958年，F(xiàn)ritz發(fā)現(xiàn)左旋肉毒堿能促進線粒體對脂肪的代謝速率，并明確了左旋肉毒堿在脂肪氧化中的基本作用，揭示了它是人體必需營養(yǎng)物質(zhì)。左卡尼汀早期在臨床上較廣泛用于血液透析后肉堿缺乏癥的治療，隨著近年來對其藥理作用研究的不斷進展，左卡尼汀在心血管疾病方面的應(yīng)用也日趨廣泛，現(xiàn)結(jié)合文獻綜述如下。

1 左卡尼汀的藥理作用

左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進脂類代謝。在缺血、缺氧時，脂酰-CoA堆積，線粒體內(nèi)的長鏈脂酰卡尼汀也堆積，游離卡尼汀因大量消耗而降低。缺血、缺氧導(dǎo)致ATP水平下降，細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜通透性升高，堆積的脂酰CoA可致膜結(jié)構(gòu)改變，膜相崩解而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，缺氧時以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導(dǎo)致酸中毒，離子紊亂，細(xì)胞自溶死亡。足夠量的游離卡尼汀可以使堆積的脂酰-CoA進入線粒體內(nèi)，減少其對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進行。對于各種組織缺氧缺血，左卡尼汀通過增加能量產(chǎn)生而提高組織器官的供能。左卡尼汀其他功能有：中等長鏈脂肪酸的氧化作用；脂肪酸過氧化物酶的氧化作用；對結(jié)合性輔酶A和游離輔酶A二者比率的緩沖作用；從酮類物質(zhì)、丙酮酸、氨基酸（包括支鏈氨基酸）中產(chǎn)生能量，去除過高輔酶A的毒性，調(diào)節(jié)血中氨濃度。

左卡尼汀的生物半衰期為2～15h，其排泄途徑取決于給藥的途徑，靜脈注射12h內(nèi)從尿中回收大約70%，24h內(nèi)大約80%，口服給藥，尿中回收10%。

2 左卡尼汀對缺血心肌的保護作用

正常情況下，心肌能量代謝最重要的方式是有氧代謝。心肌的耗能過程是利用三磷酸腺苷(ATP)供能，能量總需量的60%～80%由游離脂肪酸(FFA)進行β-氧化所提供。脂肪酸氧化前必須活化，活化是在胞液中進行的，而催化脂肪酸氧化的酶系存在于線粒體的基質(zhì)內(nèi)，因此活化的酯酰輔酶A必須進入線粒體才能代謝?，F(xiàn)已證明，長鏈酯酰輔酶A不能直接透過線粒體內(nèi)膜，它進入線粒體的過程需要肉堿的參與。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧后，其氧化磷酸化功能下降，脂酰-CoA堆積，線粒體內(nèi)的長鏈脂?？嵬∫捕逊e，游離卡尼汀因大量消耗而降低[1]。而足量的游離卡尼汀既可使堆積的脂酰-CoA進入線粒體內(nèi)，減少其對腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進行，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵觯{(diào)節(jié)心肌的糖、脂代謝，為細(xì)胞提供必需的ATP[2]。心肌細(xì)胞缺血缺氧后，內(nèi)源性卡尼汀合成障礙，心肌細(xì)胞必須攝取足夠的外源性卡尼汀才能維持細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化代謝的需要[3]。

陳麗娟等通過研究左卡尼汀對大鼠缺血心肌細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀對大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)有保護作用，對缺血心室肌細(xì)胞L-型鈣通道較對照組有明顯的阻滯作用。從而提示左卡尼汀可減輕缺血心肌損傷的程度及范圍，保護線粒體，穩(wěn)定其氧化供能，抑制心室肌細(xì)胞L-型鈣通道，減少Ca2+的內(nèi)流，降低鈣超載的損傷，從而發(fā)揮對缺血心肌的保護作用[4]。戴紅良等利用左卡尼汀對體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞的影響研究也同樣提示了左卡尼汀對乳鼠心肌細(xì)胞損傷有保護作用[5]。成尚霖等通過觀察左卡尼汀對在體大鼠心肌缺血-再灌注損傷的保護效果，提示左卡尼汀對心肌缺血再灌注的保護作用可能與其激活A(yù)TP敏感性鉀通道有關(guān)[6]。國外學(xué)者研究指出左卡尼汀可減輕缺血心肌損傷的程度及范圍，改善心肌組織內(nèi)ATP含量，減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成[7-9]。夏經(jīng)鋼、曹玉等在左卡尼汀對兔心肌缺血/再灌注損傷的保護作用的研究中發(fā)現(xiàn)，利用游離脂肪酸進行β-氧化，優(yōu)化能量代謝，可能是左旋卡尼汀保護心肌的機制之一，左旋卡尼汀對心肌缺血/再灌注損傷有確切的保護作用[10-11]。

3 治療心血管疾病的臨床應(yīng)用

3.1 急性病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是由多種病毒感染引起的以心肌細(xì)胞炎性浸潤、變性壞死或間質(zhì)水腫為特征的心肌炎癥反應(yīng)，好發(fā)于青壯年，其發(fā)病有逐年上升的趨勢[12]。病毒性心肌炎的發(fā)病機制包括兩個因素：一是發(fā)病初期病毒對心肌細(xì)胞的直接損傷；二是隨著病情的進展，病毒誘發(fā)的體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷占主導(dǎo)地位，免疫細(xì)胞釋放大量氧自由基加重心肌損傷。同時心肌因缺血缺氧生成較多的氧自由基，可使細(xì)胞膜、心肌細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)及線粒體功能受損，進一步加重心肌能量代謝障礙。左卡尼汀能增加心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成，保護心肌細(xì)胞，從而在治療病毒性心肌炎方面發(fā)揮作用。

盧福建將確診為病毒性心肌炎的60例患者，隨機分為治療組30例(在常規(guī)方法治療的同時采用左卡尼汀1g加入5%葡萄糖液中靜滴)，對照組30例(常規(guī)方法治療)，15d為1療程，1個療程結(jié)束后比較兩組治療效果。結(jié)果顯示左卡尼汀治療病毒性心肌炎的有良好作用，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用[13]。黃艷芳等用左卡尼汀治療病毒性心肌炎后與對照組比較，左卡尼汀組在臨床總有效率及心電圖療效方面均優(yōu)于對照組。左卡尼汀組治療后CPK、AST、LDH 較治療前明顯降低，有顯著性差異。對照組CPK、AST、LDH 治療前后比較差異均無顯著性。所以認(rèn)為左卡尼汀治療病毒性心肌炎療效肯定，能明顯提高治療急性病毒性心肌炎的臨床有效率[14]。方芳等[15]檢索并選取國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于左卡尼汀治療心肌炎的隨機對照試驗文獻，Meta分析結(jié)果顯示，左卡尼汀臨床水平的治療心肌炎的作用十分穩(wěn)定和可靠，左卡尼汀具有治療心肌炎的作用，且無明顯不良反應(yīng)，安全性良好，可在臨床上廣泛應(yīng)用治療心肌炎。

3.2 心絞痛 心絞痛是冠狀動脈血流量不能滿足心肌代謝需要，心肌急劇、暫時的缺血缺氧所引起的臨床綜合征。心肌缺血導(dǎo)致組織氧供應(yīng)障礙，能量產(chǎn)生受阻，在缺血心肌恢復(fù)血流后，能量代謝的紊亂并未得到改善，并可以引起缺血/再灌注損傷。而左卡尼汀除了能增加缺血心肌的能量供應(yīng)外，對心肌缺血/再灌注損傷也有確切的保護作用[10-11]，因而可以用于治療心絞痛。

李玉香選擇冠心病心絞痛病例72例，隨機分為兩組。左卡尼汀組40例，對照組32例，兩組患者年齡、性別、血糖、血壓基本相同，具有可比性。左卡尼汀組在對照組藥物治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀2g溶入5%葡萄糖250ml，靜脈點滴，每日1次，10d為一療程。比較兩組用藥前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、緩解時間以及心電圖、超聲心動圖檢查結(jié)果。結(jié)果顯示左卡尼汀組在臨床總有效率方面高于常規(guī)組，兩組比較有顯著性差異[16]，所以左卡尼汀能有效改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀，臨床應(yīng)用較為安全有效。付艷萍、裴立凱等在應(yīng)用左卡尼汀治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床對比研究中，也得出了相同的結(jié)論[17-18]。

3.3 心肌梗死 心肌梗死90%以上是由于冠狀動脈粥樣硬化病變基礎(chǔ)上，因血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血供急劇減少或中斷而引起，心肌嚴(yán)重而持久缺血達1h以上即可發(fā)生心肌壞死。急性心肌缺血會導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的卡尼汀向外釋放[19]，缺血和梗死區(qū)域的心肌細(xì)胞均存在卡尼汀的丟失，導(dǎo)致體內(nèi)卡尼汀缺乏[20]，加重心肌能量的代謝紊亂和心肌能量的生成障礙。急性心肌梗死導(dǎo)致細(xì)胞急性缺血缺氧，從而引起無氧酵解增強、細(xì)胞內(nèi)酸中毒、氧化磷酸化障礙、氧自由基生成增加、鈣超載等改變。而左卡尼汀是一種有效的氧自由基清除劑，具有降低氧自由基水平、減輕鈣超載、對抗細(xì)胞凋亡、改善線粒體功能、促進代謝調(diào)整等生物學(xué)作用，在緩解氧化應(yīng)激、減少脂質(zhì)過氧化中均具有明顯的保護作用[21]。所以在治療心肌梗死時，加入外源性的左卡尼汀，則可以補充缺血和梗死區(qū)域心肌細(xì)胞丟失的卡尼汀，從而起到保護心肌，減少心肌梗死范圍的作用。

馬蘭香等在利用左卡尼汀治療家兔心肌缺血/再灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀治療組與生理鹽水對照組比較，左卡尼汀治療組家兔心肌梗死面積明顯縮小(P＜0.05)，凋亡指數(shù)減少(P＜0.05)，從而指出左卡尼汀可減少心肌梗死范圍，其促進缺血心肌功能恢復(fù)的作用可能是通過抑制缺血心肌細(xì)胞凋亡而實現(xiàn)[22]。左淑波等通過對174例急性心肌梗死患者進行臨床對比試驗，在臨床上證實了左旋卡尼汀可減少心肌梗死范圍，同時也能對減少心衰的發(fā)生，而且無明顯不良反應(yīng)[23]。

3.4 心力衰竭 心力衰竭是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。近年來，許多研究資料已證實心衰是一種因心肌能量供應(yīng)不足或能量代謝失衡，造成心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常和心肌功能受損而導(dǎo)致的超負(fù)荷代謝性心肌病[24]。左卡尼汀除了能增加心肌的能量供應(yīng)、清除氧自由基外，還可以通過抑制心肌組織中TGF-β1的生成，實現(xiàn)對心室重構(gòu)的抑制[25]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀能通過減少Ⅳ型膠原及血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子-1的表達而抑制心室重構(gòu)[26]。所以左卡尼汀可以用于各種心力衰竭的治療。

周翠玲等選擇充血性心衰患者50例進行左卡尼汀治療組和常規(guī)藥物治療對照組進行臨床治療比較，分別檢測兩組血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)含量。結(jié)果顯示治療后左卡尼汀組和對照組比較，SOD水平顯著上升，MDA水平顯著下降(P＜0.01)，提示左卡尼汀可能對充血性心衰患者心肌具有保護作用[27]。何勇等多位國內(nèi)學(xué)者利用左卡尼汀治療慢性充血性心力衰竭、難治性心力衰竭和急性心肌梗死后心力衰竭，均得出了適量補充外源性卡尼汀有益于改善心肌細(xì)胞能量代謝，提高心功能，臨床治療效果顯著的結(jié)論[28-30]。

3.5 擴張型心肌病 李煥明等將符合WHO/ISFC診斷標(biāo)準(zhǔn)的擴張型心肌病患者60例，隨機分為對照組(給予硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、安體舒通和洋地黃制劑等常規(guī)治療)和左卡尼汀組(除上述常規(guī)治療外加用左卡尼汀3.0g，14d為1療程)，療程始末分別比較超聲心動、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24小時動態(tài)心電圖。結(jié)果顯示擴張型心肌病患者補充外源性左卡尼汀可使臨床癥狀及心律失常明顯改善[31]。陶志強、朱春麗等利用左卡尼汀治療原發(fā)性擴張型心肌病，也都得出了左卡尼汀能使心功能明顯改善，且無明顯不良反應(yīng)的結(jié)論[32-33]。

3.6 心肺復(fù)蘇后的心臟保護 陳達等通過建立心肺復(fù)蘇大鼠模型，研究在心肺復(fù)蘇后左卡尼汀對心臟保護作用。經(jīng)過動態(tài)觀察左室舒張末壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓上升和下降速率(±dp/dt)、血清心肌酶學(xué)(CK，CK-MB)及TNFa的變化，得出了左卡尼汀可以改善心肺復(fù)蘇后心功能不全，減輕心肌損傷，對復(fù)蘇后心臟有保護作用的結(jié)論[34]。

綜上所述，左卡尼汀可以促進脂肪酸的氧化分解、減少脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)的堆積、降低氧自由基水平、減輕鈣超載，從而改善心肌缺血，改善心功能，抑制心室重構(gòu)，同時對心肌缺血/再灌注損傷也有確切的保護作用。隨著對左卡尼汀研究的進一步深入，左卡尼汀在心血管疾病治療上的應(yīng)用日趨廣泛。由于其作用明確，不良反應(yīng)輕微，值得進一步推廣應(yīng)用。

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