瘦素及其生理功能概述

王春艷 杜瑞平 張興夫 高 民*

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010018;2.內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院動(dòng)物營養(yǎng)所，呼和浩特 010031)

1950年，Ingalls發(fā)現(xiàn)了一種“肥胖基因”(ob)，它的突變可以導(dǎo)致肥胖和糖尿病。Kennedy和Hervey分別于1956年和1958年均發(fā)現(xiàn)了脂肪分泌的一種“飽感因子”，它能通過下丘腦控制動(dòng)物攝食量，調(diào)節(jié)體重。歷經(jīng)幾十年的研究與發(fā)展，Zhang等［1］利用突變基因的定位克隆技術(shù)得到ob基因。后來ob基因編碼的這種細(xì)胞因子被命名為瘦素(leptin)。目前，瘦素在很多動(dòng)物上的研究越來越深入與具體，本文就瘦素及其受體的結(jié)構(gòu)和特征、瘦素的主要生理功能及其在細(xì)胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑做一簡要概述。

1 瘦素及其受體的結(jié)構(gòu)和特征

1.1 瘦素

瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，為親水性多肽，其相對分子質(zhì)量為16 000。它由167個(gè)氨基酸殘基組成，N端有1個(gè)信號肽序列，由21個(gè)氨基酸殘基組成;C端有1個(gè)二硫鍵形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，由2個(gè)半胱氨酸殘基組成。成熟的瘦素分子是由去掉N端信號肽后的146個(gè)氨基酸殘基組成的。有報(bào)道得出，瘦素的二級結(jié)構(gòu)中包含α－螺旋和 β－折疊［2］，整個(gè)瘦素分子為一個(gè)球狀結(jié)構(gòu)。

瘦素在機(jī)體內(nèi)分布廣泛，如皮下脂肪、大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜，這些組織中瘦素表達(dá)水平較高。近年來研究發(fā)現(xiàn)在乳腺、胎盤、胚胎、骨骼肌、血管壁和胃黏膜中均有瘦素表達(dá)。瘦素的表達(dá)和分泌受多種因素影響，如胰島素、糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子α(TNFα)和雌激素均可以提高瘦素的表達(dá)和分泌，而雄激素、游離脂肪酸和生長激素則可以降低瘦素的表達(dá)和分泌。

1.2 瘦素的受體

瘦素受體(LR)為單跨膜受體，包括胞外、跨膜和胞內(nèi)3個(gè)結(jié)構(gòu)域，已發(fā)現(xiàn)其有LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf 6種異構(gòu)體的受體亞型。根據(jù)其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列和長度，LR又分為長型受體和短型受體，其中最重要的是短型受體LRa和長型受體LRb。LRa主要分布在大腦脈絡(luò)叢及血腦屏障的微血管叢中，作為瘦素結(jié)合/轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使瘦素通過血腦屏障進(jìn)入腦脊髓液。LRb主要分布于下丘腦多個(gè)核團(tuán)區(qū)表達(dá)神經(jīng)肽Y(NPY)的細(xì)胞膜上，起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。其他4種異構(gòu)體均為短型受體，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脂肪、心、肝、肺、腎、胰島、生殖組織、造血組織和淋巴組織等，瘦素與之結(jié)合后可發(fā)揮不同的作用。LR是瘦素專一誘導(dǎo)生成的，某一組織LR的基因mRNA的表達(dá)量間接反映了瘦素在此組織的表達(dá)情況。

2 瘦素的主要生理功能

目前瘦素的研究不僅限于人類和嚙齒類動(dòng)物(大鼠和小鼠)，在牛、羊、豬方面也有很多報(bào)道。其生理作用也涉及多個(gè)方面，包括對泌乳、能量、發(fā)情及免疫等的影響，可見瘦素是一種多功能的細(xì)胞因子。它在血液中游離或與瘦素結(jié)合蛋白結(jié)合后到達(dá)中樞和外周，通過與其具有高親和力的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，也有的在局部以旁分泌或自分泌的方式發(fā)揮作用［3］。

2.1 瘦素與能量的關(guān)系

瘦素的主要作用是調(diào)節(jié)能量平衡。

一方面，瘦素可以控制動(dòng)物攝食和體重。有研究得出，給肥胖的小鼠提供外源瘦素一段時(shí)間后，其采食量明顯減少，且減少量與瘦素的供給量呈一定的線性關(guān)系，同時(shí)小鼠體重也呈現(xiàn)相應(yīng)的變化［4］。當(dāng)動(dòng)物因采食過多導(dǎo)致肥胖時(shí)，過多脂肪產(chǎn)生的瘦素會(huì)刺激下丘腦的感受器，然后通過交感神經(jīng)將超重信號傳遞到攝食中樞，使動(dòng)物減少攝食，增加能量消耗，以維持體重恒定。當(dāng)動(dòng)物處于饑餓狀態(tài)時(shí)，血液中的瘦素水平下降，進(jìn)而刺激下丘腦提高副交感神經(jīng)的興奮性，增加食欲，降低能量消耗以恢復(fù)正常體況［5］。

另一方面，瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的，其受體也存在脂肪組織中，因此瘦素在脂肪組織中可通過自分泌方式發(fā)揮最基礎(chǔ)的作用。它可以促進(jìn)甘油三酯分解，抑制脂肪酸合成酶表達(dá)，最終發(fā)揮抑制脂肪合成的作用。瘦素也可通過增加能量消耗介導(dǎo)乙酸輔酶A羧化酶基因的表達(dá)，直接抑制脂肪生成［6］。Muoio 等［7］研究表明大鼠給予瘦素后，其骨骼肌脂肪酸氧化增強(qiáng)，脂肪酸合成甘油三酯減少，說明瘦素也能減少骨骼肌中脂肪的合成。

總體來說，瘦素的這種生理作用是通過下丘腦的反饋環(huán)實(shí)現(xiàn)的。在下丘腦中，瘦素通過激活其長型受體發(fā)揮作用［8］。瘦素調(diào)節(jié)能量代謝主要依賴NPY遞質(zhì)系統(tǒng)和促黑皮質(zhì)素(MSH)系統(tǒng)，分別在低和高瘦素水平時(shí)發(fā)揮作用。當(dāng)血液中瘦素水平正常時(shí)，瘦素與其受體結(jié)合，作用于下丘腦的食物中樞，抑制弓狀核神經(jīng)元合成并釋放NPY遞質(zhì)，抑制攝食，但對脂肪代謝不起作用;當(dāng)超出正常水平時(shí)，瘦素可通過與下丘腦部位的食欲刺激網(wǎng)絡(luò)相互作用控制飲食，同時(shí)促進(jìn)脂肪代謝，使消耗大于吸收，從而減少體重［9］。

但有研究發(fā)現(xiàn)，有些肥胖者體內(nèi)瘦素水平很高，并且外源性瘦素也不能控制其體重，本身的瘦素也未發(fā)揮相應(yīng)的生理效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為“瘦素抵抗”;瘦素抵抗的原因可能有以下幾種:1)血液中瘦素?zé)o法正常向腦脊液中轉(zhuǎn)運(yùn)，因而無法到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與受體結(jié)合。2)在肥胖者體內(nèi)可能存在瘦素的抵抗物，減弱了其生物活性。3)瘦素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑出現(xiàn)障礙或缺陷［10］。目前，瘦素抵抗的確切原因尚未明了，有待繼續(xù)深入研究。

2.2 瘦素與生殖的關(guān)系

瘦素可以促進(jìn)動(dòng)物初情期的啟動(dòng)和維持正常的發(fā)情周期。給健康的動(dòng)物每天注射一定劑量的瘦素一段時(shí)間后，不論雌性或雄性的生殖器官質(zhì)量均增加，原因在于生殖器官上存在LR，瘦素可以與之直接結(jié)合而促進(jìn)組織增生，或者瘦素先作用于性腺，使其釋放性腺類固醇激素，類固醇激素再作用于靶細(xì)胞，導(dǎo)致組織增生，這表明瘦素是生殖系統(tǒng)的重要信號因子［11］。Yu等［12］研究表明，注射外源瘦素的健康大鼠比未注射外源瘦素的大鼠初情期提前。瘦素可以與下丘腦－垂體－性腺軸的各個(gè)層次的受體結(jié)合而發(fā)揮作用。當(dāng)動(dòng)物體脂肪沉積正常時(shí)，脂肪分泌入血的瘦素可以抵達(dá)下丘腦，作用于弓狀核和腹內(nèi)側(cè)核以及促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元，調(diào)節(jié)GnRH分泌。部分經(jīng)垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，與LR結(jié)合，促進(jìn)垂體與生殖功能相關(guān)激素的釋放，啟動(dòng)初情期［13］。這些都表明正常的瘦素水平對維持正常的發(fā)情周期起著重要作用。

另外，對于妊娠期動(dòng)物，母體血清瘦素水平也反映著胎兒的數(shù)量和發(fā)育狀況。例如，多胎的江蘇湖羊比單胎的新疆農(nóng)墾細(xì)毛羊的血清瘦素水平要高得多［14］。也有研究表明，進(jìn)入胎兒體內(nèi)的瘦素可與胎兒的肺、肝、骨、小腸、造血干細(xì)胞、脂肪組織、心等組織器官中的LR結(jié)合，調(diào)節(jié)胎兒宮內(nèi)的生長發(fā)育［15］。臍血中的瘦素水平是衡量胎兒生長狀況的指標(biāo)之一。當(dāng)胎兒體重較低時(shí)，瘦素產(chǎn)生減少，對胎兒脂肪組織的增長有利;而當(dāng)體重增加時(shí)，瘦素水平亦升高，以控制體重的過度增長，從而避免低體重兒和巨大兒的產(chǎn)生［16］。

2.3 瘦素與乳腺發(fā)育和泌乳的關(guān)系

瘦素在乳腺方面的研究起于20世紀(jì)末。1997年，Houseknecht等［17］在人乳汁中發(fā)現(xiàn)了瘦素。目前在豬、牛以及大白鼠乳中也發(fā)現(xiàn)了瘦素，并且發(fā)現(xiàn)其在泌乳初期含量最高。乳腺中的瘦素水平在不同時(shí)期也有所不同。1999年，Aoki等［18］最早用Southern印跡(Southern blot)雜交方法對青春期、妊娠期、泌乳期以及退化期的小鼠乳腺中瘦素基因mRNA的表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)青春期小鼠乳腺中瘦素基因mRNA的表達(dá)水平最高，妊娠期開始下降，泌乳期最低，且表達(dá)恒定，退化期小鼠乳腺中瘦素基因mRNA的表達(dá)恢復(fù)到妊娠早期的水平。2006年，林葉［19］用免疫熒光的方法測得瘦素在不同時(shí)期的蛋白質(zhì)表達(dá)，這與Aoki等［18］的結(jié)果也是一致的。Aoki等［18］對瘦素及其受體的研究也表明瘦素可以作為一個(gè)自分泌或旁分泌因子，直接通過受體激活來參與乳腺上皮細(xì)胞生長和凋亡的調(diào)控。林葉［19］以培養(yǎng)基中添加瘦素為試驗(yàn)組，不添加瘦素為對照組，分別對不同時(shí)期的小鼠乳腺組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果得出:妊娠中期，瘦素可以促進(jìn)乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的增殖和分化;泌乳中期，瘦素可以明顯誘導(dǎo)乳腺中β－酪蛋白基因的表達(dá);退化期，瘦素可以誘導(dǎo)乳腺組織重建。在分娩前和整個(gè)泌乳階段，瘦素主要由乳腺腺泡上皮細(xì)胞和腺泡間的基質(zhì)合成和分泌［19］。通過體外培養(yǎng)泌乳中期奶牛乳腺組織得出，瘦素在催乳素和氫化可的松的作用下不僅可以促進(jìn)乳腺乳蛋白的分泌，而且可以提高乳脂肪的含量［20］。在乳腺上皮細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，雙向激活酪氨酸蛋白激酶Janus激酶(JAK)－信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)對調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞的發(fā)育和乳蛋白的合成起重要作用，而雙向激活JAKSTAT3則誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞凋亡，使其進(jìn)入下一個(gè)泌乳周期［21］。

2.4 瘦素的其他生理功能

瘦素可以降低骨吸收作用，有利于骨形成，促進(jìn)骨骼發(fā)育，同時(shí)可以促進(jìn)骨骼肌成肌細(xì)胞的增殖［22］。

Bado等［23］在胃黏膜中發(fā)現(xiàn)了瘦素?，F(xiàn)已研究得出，瘦素是胃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間傳遞攝食信號的重要物質(zhì);作為細(xì)胞的生長因子，對胃黏膜細(xì)胞起營養(yǎng)作用，在病理狀態(tài)下，可作為胃黏膜受到損傷的一個(gè)應(yīng)激信號［24］。

Bouloumie等［25］提出瘦素是一種促血管新生因子?？膳c血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF－2)協(xié)同作用，共同促進(jìn)血管新生［26］。

瘦素作為炎性介質(zhì)之一也可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫和炎癥反應(yīng)過程［27］。其可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌與表達(dá)，維持胸腺和脾臟的免疫活性。當(dāng)機(jī)體被感染或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，瘦素水平升高，刺激相關(guān)的免疫因子表達(dá)增加。若機(jī)體瘦素水平偏低則容易感染疾病。

3 瘦素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中主要有3個(gè)信號通路蛋白家族:STAT、細(xì)胞因子信號抑制子(SOCS)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)。STAT蛋白家族均具有SH2結(jié)構(gòu)和羧基末端酪氨酸磷酸化位點(diǎn)、特異性的氨基酸結(jié)合位點(diǎn)，氨基末端部分則介導(dǎo)與多個(gè)DNA結(jié)合位點(diǎn)協(xié)調(diào)結(jié)合。STAT5是最早在乳腺組織中被鑒定的一個(gè)催乳素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，STAT3則與乳腺凋亡有關(guān)。SOCS蛋白家族包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)序列(CIS)和 SOCS1、2、3，它們也有SH2結(jié)構(gòu)，細(xì)胞因子(如瘦素)可以誘導(dǎo)SOCS蛋白家族基因轉(zhuǎn)錄，反過來，表達(dá)的SOCS蛋白可以抑制細(xì)胞因子信號通路和生物學(xué)活性［28］。ERK是細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶，可將胞外刺激信號傳遞給細(xì)胞核，是細(xì)胞應(yīng)激和損傷反應(yīng)的主要信號通路蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化及凋亡。

目前認(rèn)為JAK－STAT途徑是瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑［29］。瘦素與膜上的受體結(jié)合，通過受體構(gòu)象的改變啟動(dòng)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。瘦素與受體結(jié)合后，激活在膜內(nèi)與受體結(jié)合的JAK，同時(shí)受體磷酸化，結(jié)合STAT的SH2結(jié)構(gòu)。隨后激活的JAK磷酸化STAT的酪氨酸殘基，磷酸化的STAT離開受體，形成二聚體轉(zhuǎn)入核中后與特定的DNA結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄。

LRa能介導(dǎo)受體依賴的JAK2和胰島素受體底物(IRS－1)酪氨酸磷酸化，但信號能力比LRb弱很多。LRb構(gòu)型改變后與JAK2分子結(jié)合形成一個(gè)閉合的結(jié)構(gòu)，JAK2結(jié)構(gòu)域內(nèi)的調(diào)節(jié)環(huán)上Tyr1007和Tyr1008磷酸化可使JAK本身被激活，從而進(jìn)一步使LRb結(jié)構(gòu)域中的Tyr985和Tyr11382個(gè)酪氨酸殘基磷酸化［30］。LRb磷酸化的Tyr985結(jié)合蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP－2)，SHP－2 被 JAK2 磷酸化后介導(dǎo)ERK的激活。LRb磷酸化的Tyr1138結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子SOCS3，SOCS3最終反饋調(diào)節(jié)并抑制JAK2/LRb 的信號［31］。

4 小結(jié)

由于瘦素及其受體在體內(nèi)分布廣泛，參與多種生理過程，所以一旦二者任一出現(xiàn)異常均會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的病理反應(yīng)，如肥胖癥、心血管疾病、腫瘤、肝病等。目前，瘦素作用的詳細(xì)機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)，與其相關(guān)的各種疾病和藥物也吸引了越來越多研究者的注意。對于人類，主要是研究瘦素在肥胖、Ⅱ型糖尿病以及心血管疾病發(fā)生中的作用機(jī)理，以提供新的治療方法和新藥物。而對于畜牧業(yè)，瘦素的研究可用于提高畜產(chǎn)品品質(zhì)、增加畜產(chǎn)品產(chǎn)量以及繁殖育種等，也可以為其在人上的研究提供一定的基礎(chǔ)。目前又有人在硬骨魚體內(nèi)發(fā)現(xiàn)2種瘦素，瘦素－a和瘦素－b，它們只有24%的共同氨基酸，與人體中的瘦素有18%的共同氨基酸。據(jù)分析，這2種瘦素和其他動(dòng)物體內(nèi)的瘦素還是有同源性的［32］。這一方面擴(kuò)充了我們對瘦素原有的認(rèn)識(shí)，另一方面會(huì)吸引更多的研究者去不斷探索、發(fā)現(xiàn)。

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