麻疹病毒細胞受體研究進展

蘇建青，褚秀玲，馬秀亮，江 成，張吉清

（聊城大學農(nóng)學院，山東 聊城 252000）

麻疹病毒（Measles virus，MV）屬于副黏病毒科、麻疹病毒屬，是一種有囊膜、不分節(jié)段的單鏈負義RNA病毒[1]。同屬的病毒還包括牛瘟病毒（Rinderpest virus，RPV）、犬瘟熱病毒（Canine distemper virus，CDV）、小反芻獸疫病毒（Peste－des－petits－ruminants virus，PPRV）和海豹瘟熱病毒 （Phocine distemper virus，PDV）等[2]。MV 有兩種囊膜糖蛋白，即血凝素蛋白H（hemagglutinin，H）和融合蛋白F（fusion protein，F(xiàn)），它們分別參與病毒和細胞的連接和融合[3]。

MV通過氣霧進入呼吸道引發(fā)感染，病毒首先在呼吸道復制，侵入扁桃體等上呼吸道的淋巴細胞，擴增后隨淋巴液和血液擴散到全身，導致全身性的淋巴器官感染，包括胸腺、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓、黏膜相關(guān)淋巴組織、胃腸道黏膜固有層巨噬細胞和肝臟枯否氏細胞[4]。在感染數(shù)天之后發(fā)生 二次病毒血癥，最終導致全身各實質(zhì)器官和組織細胞的感染，包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、淋巴組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脈管系統(tǒng)的細胞，如角蛋白細胞、成纖維細胞、血細胞、各種淋巴樣細胞及支氣管上皮細胞和內(nèi)皮細胞[5]。在細胞水平上，MV通過與細胞膜融合進入細胞。H蛋白首先連接到細胞受體上，在輔助蛋白F的伴隨下誘導復合物構(gòu)象改變，隨后，F(xiàn)蛋白內(nèi)部的疏水性融合肽暴露，并插入到靶細胞的質(zhì)膜中，從而拉近病毒囊膜與靶細胞質(zhì)膜的距離，最終導致膜融合[6]。

MV在1954年首次通過原代人腎細胞分離，命名為Edmonston株，是目前弱毒疫苗的祖先株[7]。來源于非洲綠猴腎細胞的Vero細胞通常被用于分離臨床樣品中的MV，但是Vero細胞的分離率非常低[8]。隨后，Kobune F等[9]偶然發(fā)現(xiàn) EB病毒轉(zhuǎn)化的絨猴B淋巴細胞系B95a對臨床樣品中的MV高度敏感，但是因為B95a細胞能夠少量釋放具有致瘤作用的EB病毒，使其使用受到限制。細胞受體是公認的引發(fā)病毒感染宿主細胞的主要決定因素，也是影響病毒宿主特異性和組織親嗜性的決定因素。本文對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的MV的3個受體——膜輔蛋白CD46、信號淋巴細胞激活因子SLAM和黏附分子Nectin－4進行綜述。

1 膜輔蛋白CD46

人膜輔蛋白 MCP（human membrane cofactor protein，MCP）是在 MV Edmonston株發(fā)現(xiàn)的第1個細胞受體。膜輔蛋白是由Cole J L等[10]應用C3b親和層析在外周血淋巴細胞上發(fā)現(xiàn)的一種膜蛋白，對Ⅰ因子介導的補體C3b和C4b的裂解有輔助活性，命名為MCP。第四屆國際白細胞分型討論會上認為它是補體系統(tǒng)的一種新的調(diào)節(jié)蛋白，命名為CD46。MCP為Ⅰ型單次穿膜糖蛋白，屬于補體激活調(diào)節(jié)因子（RCA）基因簇的成員。MCP存在于所有的有核細胞上，但不同類型的細胞上表達的數(shù)量有所不同。MCP的主要功能是其輔因子活性，即可與C3b或C4b結(jié)合而促進Ⅰ因子對C3b和C4b的裂解滅活，從而保護自身宿主細胞免遭補體介導的溶解破環(huán)[11]。人MCP的基因定位于第1號染色體長臂3.2區(qū)，基因長度至少為43ku。MCP通過mRNAs剪切至少產(chǎn)生6種同系物，編碼兩組分子質(zhì)量51ku～58ku和59ku～68ku的蛋白。在多肽鏈的前250個氨基酸中，胞外區(qū)含有4個相鄰的短共有重復區(qū)（SCRs）。SCR后為一段富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸殘基的STP區(qū)，再后依次為13個氨基酸的功能不明區(qū)、24個氨基酸的跨膜區(qū)、105個氨基酸的胞漿錨和23個氨基酸構(gòu)成的胞漿尾部[12]。CD46的 MV結(jié)合區(qū)位于SCRs1和2，針對CD46SCRs1－2的單抗可抑制 MV感染。SCR1缺失的CD46突變體不能與MV結(jié)合[13]。

CD46表達在人除了紅細胞以外的所有有核細胞上。因此，MV的Edmonston株能在大多數(shù)的靈長目細胞上生長。但猴的紅細胞也表達CD46，所以有血凝活性。在1993年，兩個實驗室分別用不同的方法證明了CD46是MV Edmonston株的受體。D?rig R E等[14]通過遺傳學的方法證明了CD46是MV Edmonston株的受體。MV能夠連接到非洲綠猴紅細胞上，并使其發(fā)生凝集。因此，當MV存在時，非洲綠猴紅細胞和MV易感的宿主細胞能夠形成花環(huán)結(jié)構(gòu)。D?rig R E等利用MV這種特性檢測了許多鼠人雜交細胞系，發(fā)現(xiàn)含有人完整1號染色體的雜交細胞株能夠不同程度的形成花環(huán)，說明MV感染細胞的受體基因位于人1號染色體上。試驗中還發(fā)現(xiàn)兩種突變的雜交細胞系對MV的感染差異，進一步將受體基因位置定位到人染色體1p31附近或1p臂上。在這一區(qū)域的淋巴細胞表面標志基因主要包括CD2、CD48、Fc受體、CD16、L選擇素、CD35、CD46和CD55等。先前已經(jīng)有實驗室發(fā)現(xiàn)一株能阻止MV感染的單抗。這個抗體能夠識別來源于Hela、Vero等細胞的兩種分子大小為57ku和67ku多肽。符合這種分子質(zhì)量大小，且位于人1號染色體上的表面標志膜蛋白基因僅有膜輔助蛋白CD46基因。因此，推測CD46是MV的受體。用針對人CD46的單抗和多抗可以阻止MV對HeLa細胞系的感染。將人CD46的真核表達載體轉(zhuǎn)染到MV的非易感細胞倉鼠卵巢細胞（CHO）中，可以使CHO細胞變得對MV易感，進一步證明CD46是MV的受體。

Naniche D等[15]也證明了MV的受體是CD46，獲得一株能阻斷表達MV H和F蛋白的重組牛痘病毒感染人的細胞的單抗，命名為 MCI20.6。MCI20.6能識別人和猿細胞上分子大小為57ku和67ku蛋白（gp57／67）。通過免疫親和層析使用MCI20.6從Jurkat細胞中純化出gp57／67，通過對N末端的前15個氨基酸測序，序列比對顯示gp57／67和人CD46相近。因此，推測CD46是MV的受體。通過I125標記的HeLa細胞和MCI20.6和抗CD46抗體GB24共沉淀進一步證實MCI20.6識別CD46抗原。將人CD46的真核表達載體轉(zhuǎn)染到MV的非易感細胞鼠B細胞中，可以使鼠B細胞變得對MV易感，進一步證明CD46是MV的受體。

僅MV的疫苗株和實驗室適應株使用CD46作為感染受體。在Vero細胞生長適應的MV是體外適應的結(jié)果，氨基酸推導也證實了經(jīng)Vero細胞適應后H蛋白存在氨基酸替換的現(xiàn)象[16]。CD46也不是CDV和RPV的受體，但細胞培養(yǎng)適應株CDV和RPV能有效感染Vero細胞。CD46也可以作為其他的病毒或細菌作為受體，如腺病毒，A群溶血性鏈球菌，某些奈瑟菌株和人類皰疹病毒6型也以CD46作為細胞受體。

2 信號淋巴細胞激活因子

信號淋巴細胞激活因子（signalling lymphocyte activation molecule，SLAM／CD150）是Tatsuo H 等2000年[17]發(fā)現(xiàn)的MV的第2個細胞受體。SLAM（也稱為cD150，CDw150）是表達在未成熟的胸腺細胞、激活的T，B淋巴細胞、巨噬細胞、造血干細胞和成熟的樹突狀細胞表面上的糖蛋白。SLAM是Ⅰ型膜蛋白，分子質(zhì)量為70ku，屬于免疫球蛋白超家族CD2成員。SLAM結(jié)構(gòu)與CD2家族的其他成員一樣，SLAM在分子結(jié)構(gòu)上包括2個高度糖基化的免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)域，1個多變的V結(jié)構(gòu)域和1個穩(wěn)定的C2結(jié)構(gòu)域（含2個二硫鍵），隨后是跨膜區(qū)和胞漿區(qū)，胞內(nèi)區(qū)包含有免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換序列（ITSM）和非ITSM磷酸化酪氨酸殘基，ITSM基本結(jié)構(gòu)為TV／IYxxV／I基序（x為任意氨基酸），可通過結(jié)合SAP或其他含有SH2結(jié)構(gòu)域的分子調(diào)節(jié)下游信號[18]。SLAM的主要功能是促進T、B淋巴細胞或抗原遞呈細胞相互作用。SLAM活化可導致免疫反應Th1－Th2平衡向Th1型轉(zhuǎn)變，促進Th1型細胞因子的產(chǎn)生，通過上調(diào)IFN－γ和下調(diào)IL－4，最終導致T細胞依賴性的體液免疫功能缺乏[19]。

已知Edmonston株能利用CD46分子作為其受體，而大部分臨床使用EB病毒轉(zhuǎn)化的絨猴B淋巴細胞——B95a或B95－8分離的MV株，僅感染某些靈長類T、B淋巴細胞，并不能利用CD46受體，表明淋巴細胞表面的某種受體參與了MV入侵細胞的過程。Tatsuo H 等[17]使用攜帶綠色熒光蛋白（GFP）報告基因的重組水皰性口炎病毒假型系統(tǒng)（VSVDG＊）證明了麻疹病毒的第2個受體。重組VSVDG＊利用GFP代替VSV自身的囊膜糖蛋白G，失去了感染細胞的能力，可通過表達外源膜蛋白感染宿主細胞，通過觀察GFP表達來確定外源膜蛋白感染細胞的能力。用真核表達載體pCAGGS構(gòu)建了B95a細胞系的cDNA文庫。從每組文庫中提取質(zhì)粒DNA并轉(zhuǎn)染對Edmonston株敏感而對B95a分離株不敏感的人腎細胞系293T，然后用表達KA株（B95a分離株）的血凝蛋白H和Edmonston株（Vero分離株）的融合蛋白F的假型病毒（VSVDG＊－KAHF）感染。在對B95a細胞系的cDNA文庫試驗中，其中一組文庫比其他文庫觀察到了更多的熒光。對這個文庫中的克隆繼續(xù)細分，直到縮小到文庫中的單一克隆。對這個克隆進行DNA測序，序列分析表明該猿猴B淋巴細胞cDNA克隆的編碼區(qū)與人SLAM在核苷酸水平上同源性高達91%，提示SLAM可能是MV的受體。為探明表達SLAM 的細胞能否與MV結(jié)合，用表達人SLAM的真核質(zhì)粒（pCAGSLAM）或CD46的真核質(zhì)粒（pCAGCD46）瞬時轉(zhuǎn)染對MV不敏感的中國倉鼠卵巢細胞（CHO），再用MV感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KA株與表達SLAM的CHO細胞高水平結(jié)合，與表達CD46的CHO細胞低水平結(jié)合，Edmonston株與兩者均結(jié)合良好。一種針對人SLAM的特異性單抗IPO－3能夠阻斷KA株和Edmonston株感染CHO或B95a細胞所產(chǎn)生的CPE。上述結(jié)果表明，SLAM分子可支持MV對非MV敏感細胞的結(jié)合、入侵、胞內(nèi)復制和CPE發(fā)生，且感染可被抗SLAM抗體所阻斷，表明SLAM為MV的細胞受體。

MV的野毒株、疫苗株和Edmonston株都可利用SLAM受體。Tatsuo H等[20]證實CDV和RPV分別以犬和牛的SLAM作為受體。進一步研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MV、CDV和RPV可以人、犬和牛任意的SLAM為受體，因此，可知SIAM是麻疹病毒屬的受體。麻疹病毒等以SLAM作為感染的細胞受體，SLAM分子在人、牛和犬等不同種屬哺乳動物之間具有較高的同源性，很好的解釋了病毒在體內(nèi)組織的定位及其感染的淋巴細胞嗜性和造成感染宿主的機體免抑制等病理現(xiàn)象[21]，但很難解釋病毒在感染宿主體內(nèi)肺臟、肝臟、胃腸道等非表達SLAM的組織細胞中大量分布的現(xiàn)象。

3 黏附連接蛋白Nectin－4

黏附連接蛋白 Nectin－4是 Noyce R S等[22]在2011年發(fā)現(xiàn)的MV的第3個細胞受體。Nectin－4又名脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白（poliovirus receptor－like protein 4，PVRL4），脊髓灰質(zhì)炎病毒相關(guān)受體（poliovirus receptor－related，PRR4）。Nectin－4屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）的細胞黏附分子，是一種非鈣依賴性的細胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM ）。Nectin－4屬于Ⅰ型單次跨膜蛋白，由510個氨基酸組成，預期分子質(zhì)量是55.5 ku。Nectin－4蛋白由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分組成。胞外區(qū)由一個可變區(qū)和兩個穩(wěn)定區(qū)構(gòu)成，分別是Ig－V，兩個Ig－C2，隨后是跨膜區(qū)，胞內(nèi)區(qū)包含一段較為保守的序列（Glu／Ala－X－Tyr－Val），被稱為PDZ結(jié)合motif。通過它與絲狀肌動蛋白結(jié)合蛋白afadin上的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而與細胞骨架相連[23]。Nectin－4是一種胚胎期蛋白，主要表達在胎兒時期各組織、器官及成人胎盤中。研究顯示，Nectin－4大量表達在肺、乳腺、結(jié)腸和卵巢腺癌細胞上的一種蛋白質(zhì)，被認為是一種新的腫瘤細胞標志物[24]。The Human Protein Atlas Project （www.proteinatlas.org）報告了PVRL4在人胎盤滋養(yǎng)層，胃腺細胞，肺、乳腺和卵巢腺癌細胞大量表達，在扁桃體、口腔黏膜、食道、鼻咽和氣管的柱狀上皮細胞上中等數(shù)量表達，在肺巨噬細胞和大腦皮層的神經(jīng)細胞上少量表達。

臨床解剖和病理變化發(fā)現(xiàn)，野型MV能感染氣管、支氣管、肺、口腔、咽、食道、小腸、肝和膀胱上皮細胞，并能向外排毒[25]。還發(fā)現(xiàn)，原代培養(yǎng)的人小氣道上皮細胞（SAEC）在無血清的培養(yǎng)液中生長對wtMV不易感，但是在培養(yǎng)液中加入20mL／L胎牛血清，SAEC就變得對wtMV易感了[26]。這些細胞不表達SLAM，wtMV不適用CD46，提示有另一個受體在上皮細胞上。臨床中也觀察到麻疹病毒可以感染來源于肺、乳房和結(jié)腸等器官腺泡上皮細胞的腺癌（adenocarcinomas）細胞，故在臨床上作為“溶瘤病毒”用于癌癥的治療[27]。最近，一種間質(zhì)上皮細胞在轉(zhuǎn)錄阻抑物SNAIL作用后失去了緊密連接蛋白，變得對wtMV感染不敏感了，提示緊密連接蛋白可能是作為病毒進入上皮細胞的因子[28]。

為了尋找存在于上皮細胞中的受體，Noyce R S等[22]使用 Affymetrix Human Gene ST 1.0 基因芯片對 wtMV 的易感細胞 （MCF7、MDA－MB－468、T47D、NCI－H358、MGH24、NCI－H125）和非易感細胞（MDA－MB－231、A549）的膜蛋白黏附分子 mRNA進行比較分析。提取乳腺癌細胞（MCF7、MDAMB－468、T47D、MDA－MB－231），肺腺癌細胞（NCIH358、MGH24、NCI－H125、A549），SAEC（血清和非血清處理）細胞的mRNA，分析其緊密連接蛋白和黏附連接蛋白的表達量變化，發(fā)現(xiàn)許多膜蛋白表達量發(fā)生了上調(diào)。通過對上調(diào)幅度大于20%的蛋白進行分析。首先，分析乳腺癌和肺腺癌共同上調(diào)的48個基因。將這些基因分別構(gòu)建真核表達載體，轉(zhuǎn)染到對wtMV不敏感的猴腎細胞系COS－1中，用帶綠色熒光蛋白基因的wtMV感染，結(jié)果均沒有成功。隨后，選取胸腺癌、肺癌和活化的SAEC三類共同上調(diào)的11個基因進行真核載體的構(gòu)建和感染試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人PVRL4（Nectin 4）基因，可以使非易感細胞COS－1獲得 wtMV感染的能力，說明PVRL4可能是MV的上皮細胞受體。隨后，作者又對非易感細胞（OMK、HeLa、A549和 MDA－MB－231）進行Nectin－4瞬時轉(zhuǎn)染和感染試驗，證明wt－MV可以利用Nectin 4感染這些非易感細胞。針對Nectin－4基因的siRNA封閉試驗、抗體封閉試驗也進一步證明了PVRL4（Nectin－4）是wtMV感染上皮細胞的受體。

Michael D等[29]也同時證實了Nectin－4是 MV的受體，并首先使用Gene Expression Omnibus（GEO）microarray data GSE8332分析了來源于呼吸道上皮細胞的MV易感細胞（H358和 H441）和非易感細胞（H23和H522）的膜蛋白基因，發(fā)現(xiàn)了175個差異膜蛋白基因。根據(jù)基因表達量和生物學特征選取了其中的22個基因，構(gòu)建真核表達質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染MV非易感細胞CHO，檢測其作為MV受體的可能性，結(jié)果全部是陰性。隨后，將選擇范圍擴大到7個來源于呼吸道和膀胱的上皮細胞，通過基因芯片分析其mRNA，發(fā)現(xiàn)了222個表面相關(guān)蛋白基因，選取了其中的16個進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nectin－4能使MV感染表達它的CHO細胞。說明Nectin－4能夠被MV利用感染細胞。通過體外呼吸道模型感染實驗證實MV感染呼吸道上皮細胞必須依賴于Nectin－4受體，針對Nectin－4的siRNA能夠阻斷MV的感染，不能夠識別Nectin－4的MV將不能通過呼吸道排毒。Nectin－4受體表達在上皮細胞的結(jié)合點之間和上皮細胞的頂側(cè)和基底側(cè)。MV可以通過Nectin－4從呼吸道上皮細胞的基底側(cè)感染，并通過細胞側(cè)面進行傳播。已經(jīng)證實肝炎病毒C、呼腸病毒、單純胞疹病毒和柯薩奇病毒都使用連接蛋白作為感染受體。如這個家族的原型成員PVR（CD155）是脊髓灰質(zhì)炎病毒的受體，PVRL1（Nectin 1）是單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型的主要受體。

一直以來副黏病毒對上皮細胞感染的受體機制沒有被闡明。MV對上皮細胞感染受體的證實，有利于解釋MV體內(nèi)的感染途徑和致病機理。同屬的CDV病毒在臨床病例中也被發(fā)現(xiàn)上皮細胞感染的現(xiàn)象，如在自然感染的犬出現(xiàn)腳墊角質(zhì)化不全或過度角化。通過對感染犬全身組織病毒含量的檢測發(fā)現(xiàn)，在氣管、膀胱、皮膚等上皮細胞中均顯示病毒陽性[30]。Nectin－4是否也象SLAM受體一樣，也被本屬的其他病毒利用，有待于進一步證實。

受體在病毒感染細胞過程中起很重要的作用。了解和研究病毒受體有助于明確病毒感染的宿主范圍、組織和細胞嗜性，從分子水平上闡明病毒的吸附機制及在體內(nèi)的播散方式，也為設計受體模擬分子和新型的多肽疫苗提供理論依據(jù)，對于控制麻疹病毒的感染和傳播具有特別重要的意義。

[1]Zhang Y，Ding Z，Wang H，et al.New measles virus genotype associated with outbreak，China[J].Emerg Infect Dis，2010 ，16（6）：943－947.

[2]Ohishi K，Ando A，Suzuki R，et al.Host－virus specificity of morbilliviruses predicted by structural modeling of the marine mammal SLAM，a receptor[J].Comp Immunol Microbiol Infect Dis，2010 ，33（3）：227－241.

[3]Plemper R K，Brindley M A，Iorio R M.Structural and mechanistic studies of measles virus illuminate paramyxovirus entry[J].PLoS Pathog，2011，7（6）：e1002058.

[4]Griffin D E，Ward B J，Esolen L M.Pathogenesis of measles virus infection：a hypothesis for altered immune responses[J].J Infect Dis，1994，170（S1）：24－31.

[5]Hilleman M R.Current overview of the pathogenesis and prophylaxis of measles with focus on practical implications[J].Vaccine，2001，20：651－665.

[6]Plemper R K，Brindley M A，Iorio R M，et al.Structural and mechanistic studies of measles virus illuminate paramyxovirus entry[J].PLoS Pathog，2011，7（6）：e1002058.

[7]Katz S L，John F.Enders and measles virus vaccine－a reminiscence[J].Curr Top Microbiol Immunol，2009，329：3－11.

[8]Kouomou D W，Wild T F.Adaptation of wild－type measles virus to tissue culture[J].J Virol，2002，76（3）：1505－1509.

[9]Kobune F，Sakata H，Sugiura A.Marmoset lymphoblastoid cells as a sensitive host for isolation of measles virus[J].J Virol，1990，64：700－705.

[10]Cole J L，Housley G A，Dykman T R，et al.Identification of an additional class of C3－binding membrane proteins of human peripheral blood leukocytes and cell lines[J].Proc Natl Acad Sci USA，1985，82（3）：859－863.

[11]Liszewski M K，Post T W，Atkinson J P.Membrane cofactor protein（MCP or CD46）：newest member of the regulators of complement activation gene cluster[J].Annu Rev Immunol，1991，9：431－455.

[12]Iwata K，Seya T，Yanagi Y，et al.Diversity of sites for measles virus binding and for inactivation of complement C3band C4bon membrane cofactor protein CD46[J].J Biol Chem，1995，270：15148－15152.

[13]Kemper C，Atkinson J P.Measles virus and CD46[J].Curr Top Microbiol Immunol.2009，329：31－57.

[14]D?rig R E，Marcil A，Chopra A，et al.The human CD46 molecule is a receptor for measles virus（Edmonston strain）[J].Cell，1993，75：295－305.

[15]Naniche D，Varior－Krishnan G，Cervoni F，et al.Human membrane cofactor protein（CD46）acts as a cellular receptor for measles virus[J].J Virol，1993，67：6025－6032.

[16]Yanagi Y，Takeda M，Ohno S.Measles virus：cellular receptors，tropism and pathogenesis[J].J Gen Virol，2006，87（10）：2767－2779.

[17]Tatsuo H，Ono N，Tanaka K，et al.SLAM （CDw150）is a cellular receptor for measles virus[J].Nature，2000，406：893－897.

[18]Cocks B G，Chang C－C J，Carballido J M，et al.A novel receptor involved in T－cell activation[J].Nature，1995，376：260－263.

[19]Ostrakhovitch E A，Li S S.The role of SLAM family receptors in immune cell signaling[J].Biochem Cell Biol，2006，84（6）：832－843.

[20]Tatsuo H，Ono N，Yanagi Y，et al.Morbilliviruses use signaling lymphocyte activation molecules（CD150）as cellular receptors[J].J Virol，2001，75（13）：5842－5850.

[21]Griffin D E.Measles virus－induced suppression of immune re－sponses[J].Immunol Rev，2010 ，236：176－189.

[22]Noyce R S，Bondre D G，Ha M N，et al.Tumor cell marker PVRL4（Nectin 4）is an epithelial cell receptor for measles virus[J].PLoS Pathog，2011，7（8）：e1002240.

[23]Miyoshi J，Takai Y.Nectin and nectin－like molecules：biology and pathology[J].Am J Nephrol，2007，27（6）：590－604.

[24]Fabre－Lafay S，Monville F，Garrido－Urbani S，et al.Nectin－4 is a new histological and serological tumor associated marker for breast cancer[J].BMC Cancer，2007，7：73.

[25]Sakaguchi M，Yoshikawa Y，Yamanouchi K，et al.Growth of measles virus in epithelial and lymphoid tissues of cynomolgus monkeys[J].Microbiol Immunol，1986，30：1067－1073.

[26]Takeuchi K，Miyajima N，Nagata N，et al.Wild－type measles virus induces large syncytium formation in primary human small airway epithelial cells by a SLAM（CD150）－independent mechanism[J].Virus Res，2003，94：11－16.

[27]Russell S J，Peng K W.Measles virus for cancer therapy[J].Curr Top Microbiol Immunol，2009，330：213－241.

[28]Shirogane Y，Takeda M，Tahara M，et al.Epithelial－mesenchymal transition abolishes the susceptibility of polarized epithelial cell lines to measles virus[J].J Biol Chem，2010，285：20882－20890.

[29]Mühlebach M D，Mateo M，Sinn P L，et al.Adherens junction protein nectin－4is the epithelial receptor for measles virus[J].Nature，2011，480（7378）：530－533.

[30]Wenzlow N，Plattet P，Wittek R，et al.Immunohistochemical demonstration of the putative canine distemper virus receptor CD150in dogs with and without distemper[J].Vet Pathol，2007，44：943－948.