幼齡動(dòng)物鐵吸收及其調(diào)控

孫效名 吳 信* 印遇龍 舒緒剛

(1.中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，湖南省畜禽健康養(yǎng)殖工程技術(shù)中心，中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)過(guò)程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410125;2.廣州九益生物技術(shù)有限公司，廣州 510800)

鐵是機(jī)體含量最多的必需微量元素，被廣泛用于機(jī)體許多重要的生命代謝過(guò)程，比如氧轉(zhuǎn)運(yùn)、能量生成、DNA合成，具有廣泛的生理學(xué)和病理學(xué)作用［1］，特別是在出生后快速生長(zhǎng)發(fā)育階段尤為重要［2-3］。鐵缺乏可造成貧血、智障等多種疾病，而鐵過(guò)量則可促發(fā)產(chǎn)生大量的自由基，引起神經(jīng)退行性病變等疾?。?］。數(shù)十年來(lái)，許多的營(yíng)養(yǎng)學(xué)家及生理、生化學(xué)家對(duì)鐵進(jìn)行了深入研究，隨著鐵吸收代謝及其調(diào)控相關(guān)蛋白的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)成年動(dòng)物維持體內(nèi)鐵平衡的機(jī)制有了更清楚地了解，然而對(duì)于哺乳期幼齡動(dòng)物的鐵吸收調(diào)控機(jī)制不十分清楚，哺乳期間的幼齡動(dòng)物并沒(méi)有專門(mén)的鐵排泄器官，因此體內(nèi)的鐵含量是由近端小腸的鐵吸收量決定的［1，5］。對(duì)于幼齡動(dòng)物來(lái)說(shuō)，既要提供足夠的鐵滿足其快速生長(zhǎng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的需要，同時(shí)還要避免鐵過(guò)多帶來(lái)的中毒問(wèn)題，因此，精確地補(bǔ)充鐵具有十分重要的實(shí)踐意義。本文就幼齡動(dòng)物鐵的吸收及其調(diào)控特點(diǎn)做一綜述。

1 幼齡動(dòng)物鐵的營(yíng)養(yǎng)

幼齡動(dòng)物缺鐵會(huì)引起貧血、含鐵酶功能下降、腦神經(jīng)系統(tǒng)異常、機(jī)體防御能力下降、體重增長(zhǎng)遲緩、骨骼發(fā)育異常等疾病，這在仔豬上表現(xiàn)的尤為明顯。新生仔豬體內(nèi)的鐵儲(chǔ)存量極少，僅為54 mg;而母乳中含鐵量約為1.3 mg/L，每日僅能為每頭仔豬提供約1 mg鐵。新生仔豬生長(zhǎng)速度快，6周齡時(shí)體重為出生重的7～8倍，較其他動(dòng)物大得多［6］，因此對(duì)鐵的需要量較大。哺乳仔豬只有保證每日得到7～16 mg鐵，才能維持適宜的血紅蛋白(Hb)和鐵儲(chǔ)存量［7-9］。如果初生仔豬不補(bǔ)充鐵，在出生后3～4 d會(huì)很快將體內(nèi)的鐵耗盡，而出現(xiàn)貧血癥狀。因此，缺鐵性貧血是仔豬一種常見(jiàn)疾病，通常新生仔豬均需人工補(bǔ)鐵，生產(chǎn)上常用肌肉注射右旋糖苷鐵(FeDex)的方式來(lái)改善仔豬缺鐵狀況。

2 鐵在動(dòng)物體內(nèi)的吸收調(diào)控

2.1 鐵吸收過(guò)程

早在1937年鐵蛋白(ferritin)就被發(fā)現(xiàn)并公認(rèn)為是鐵的儲(chǔ)存蛋白，在各種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，在鐵穩(wěn)態(tài)代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。食物中的鐵主要分為血紅素鐵和非血紅素鐵2種，在十二指腸和空腸近端的腸絨毛上皮細(xì)胞被吸收。血紅素鐵主要由血紅素?cái)y帶蛋白1(HCP-1)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入小腸吸收細(xì)胞內(nèi)，然后再被亞鐵血紅素加氧酶1(hemeoxygenase 1，HOX1)降解成 Fe2+［10-11］。飼糧中的無(wú)機(jī)鐵由腸絨毛上皮細(xì)胞的二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter 1，DMT1)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腸細(xì)胞內(nèi)。由于食物中的鐵大都是氧化態(tài)的Fe3+，因此首先被鐵還原酶十二指腸細(xì)胞色素b(Dcytb)還原成Fe2+。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵如果不轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)機(jī)體內(nèi)，將會(huì)和鐵蛋白結(jié)合儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，并隨著腸絨毛細(xì)胞的脫落而排出體外。細(xì)胞內(nèi)的鐵穿過(guò)腸上皮細(xì)胞的基底膜進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)是由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferroportin 1，F(xiàn)pn1)來(lái)介導(dǎo)完成的。這一過(guò)程需要鐵氧化酶(hephaestin，HP)——一種和血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)同源的含多銅氧化酶，HP將Fe2+氧化成能和血液中轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，Tf)結(jié)合的Fe3+。小腸鐵吸收量受到體內(nèi)鐵水平、氧濃度、炎癥、紅細(xì)胞生成素等因素的影響。

2.2 機(jī)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)及其調(diào)控的分子機(jī)制

由于鐵具有重要的生理作用，因此機(jī)體內(nèi)有嚴(yán)格的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制可以確保體內(nèi)鐵處于正常的生理水平。體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)是由2條路徑參與維持的:一個(gè)是鐵調(diào)素(hepcidin，Hepc)-Fpn1調(diào)控軸，系統(tǒng)的調(diào)控體內(nèi)鐵水平，另一個(gè)則是鐵反應(yīng)元件/鐵調(diào)控蛋白(IRE/IRP)系統(tǒng)在mRNA水平調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)蛋白含量。

Hepc是2000年左右由2個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室分別從人尿和血液中發(fā)現(xiàn)的由肝臟合成的陽(yáng)離子抗菌多肽［12-13］。Nicolas等［14］在研究 USF2 基因敲除小鼠過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)Hepc與鐵代謝相關(guān)，負(fù)反饋調(diào)控機(jī)體鐵代謝過(guò)程。Hepc的作用部位主要是脾、十二指腸，其次是肝臟，這些組織含有與之結(jié)合的受體Fpn1［3］。體內(nèi)Hepc的表達(dá)主要受體內(nèi)鐵水平、氧濃度、炎癥及紅細(xì)胞生成素的影響。肝細(xì)胞通過(guò)感受轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和細(xì)胞內(nèi)鐵水平的變化來(lái)調(diào)節(jié)Hepc的表達(dá)。Hepc主要在肝細(xì)胞中合成，之后分泌至血液將體內(nèi)鐵需要的信號(hào)傳至小腸，調(diào)控小腸鐵的吸收。當(dāng)機(jī)體鐵過(guò)多時(shí)，Hepc表達(dá)水平增高，和Fpn1結(jié)合，引起Fpn1的內(nèi)化降解，從而減少了Fpn1介導(dǎo)的小腸細(xì)胞鐵吸收轉(zhuǎn)運(yùn)和巨噬細(xì)胞的鐵輸出，減少了血液循環(huán)中的鐵含量。中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)研究所的研究人員以小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞Fpn1在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)方面的重要作用，同時(shí)也揭示了Fpn1巨噬細(xì)胞-免疫應(yīng)激間的體內(nèi)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制［15］。

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，十二指腸隱窩細(xì)胞是感受機(jī)體鐵變化信號(hào)的部位。當(dāng)機(jī)體需鐵時(shí)，這些成熟腸上皮細(xì)胞的前體細(xì)胞可感受這一變化，因此在其分化為成熟腸上皮細(xì)胞后，它們的 Dcytb、DMT1、Fpn1和HP的表達(dá)增加，進(jìn)而鐵的吸收量增加，以滿足機(jī)體鐵的需要或恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)［4，16］。Hepc的發(fā)現(xiàn)徹底推翻了人們長(zhǎng)期認(rèn)為的“隱窩細(xì)胞”吸收假說(shuō)。Hepc和Fpn1主要是系統(tǒng)地調(diào)節(jié)動(dòng)物體內(nèi)的鐵平衡狀況，而細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)則由IRE/IRP從翻譯后水平調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)缺鐵時(shí)，鐵調(diào)控蛋白1(IRP1)或者鐵調(diào)控蛋白2(IRP2)和細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存蛋白mRNA的非翻譯區(qū)(untranslated regions，UTR)上的 IRE結(jié)合。IRP和5＇UTR上的IRE結(jié)合時(shí)，抑制了mRNA的翻譯，然而和3＇UTR上的IRE結(jié)合時(shí)，卻增加了其mRNA的穩(wěn)定性，翻譯水平增加。結(jié)果是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TfR1)、DMT1介導(dǎo)的鐵吸收增加，然而儲(chǔ)存鐵的鐵蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的Fpn1減少，因此，細(xì)胞內(nèi)的鐵池增加［17-18］。Hepc可以直接作用于小腸上皮成熟的絨毛膜細(xì)胞，改變腸細(xì)胞基底膜Fpn1介導(dǎo)的鐵輸出量，引起腸細(xì)胞內(nèi)鐵含量的變化，進(jìn)而IRP/IRE系統(tǒng)發(fā)揮作用，在mRNA水平調(diào)控DMT1、鐵蛋白、Fpn1等鐵攝取和儲(chǔ)存的分子的表達(dá)量，從而影響小腸鐵吸收量，維持機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)［1，17，19］。然而，Hepc如何精準(zhǔn)地調(diào)控DMT1、Dcytb和Fpn1還有待進(jìn)一步研究。

3 幼齡動(dòng)物鐵的吸收

3.1 幼齡動(dòng)物鐵吸收調(diào)控

在嬰兒和大鼠上的試驗(yàn)表明，與成年動(dòng)物對(duì)小腸鐵吸收的精準(zhǔn)調(diào)控相比，幼齡動(dòng)物機(jī)體自身對(duì)鐵吸收的調(diào)控并不成熟。對(duì)6和9月齡嬰兒的鐵吸收研究顯示，6月齡時(shí)，補(bǔ)鐵組和對(duì)照組的嬰兒從母乳中吸收的鐵沒(méi)有差異，分別是(11.9±7.4)%和(17.8 ±12.2)%;9 月齡時(shí)，補(bǔ)鐵組的嬰兒吸收的鐵顯著低于對(duì)照組，分別是(16.9±9.3)%和(36.7 ±18.9)%［20］。6 月齡時(shí)，無(wú)論初始的鐵狀況如何，血紅蛋白的含量隨著補(bǔ)鐵而增加;9月齡時(shí)，對(duì)于在6月齡時(shí)血紅蛋白充足的嬰兒，補(bǔ)鐵對(duì)其血紅蛋白含量沒(méi)有影響，但是，對(duì)于6月齡血紅蛋白含量低的嬰兒，其血紅蛋白含量顯著升高［21］。這表明嬰兒出生后不能有效地根據(jù)食物中的鐵含量和自身鐵儲(chǔ)存狀況來(lái)調(diào)節(jié)鐵的吸收量，鐵吸收調(diào)控在早期還不成熟。在幼齡大鼠上的研究證實(shí)這個(gè)結(jié)果。初產(chǎn)的妊娠SD大鼠分別飼喂含鐵35 mg/kg的對(duì)照飼糧和8 mg/kg的低鐵飼糧，產(chǎn)仔后低鐵飼糧組幼鼠分為2組，補(bǔ)鐵組(每日灌胃30μg FeSO4)和鐵缺乏組，對(duì)照組和鐵缺乏組不補(bǔ)鐵。10日齡時(shí)，3個(gè)試驗(yàn)組間鐵吸收沒(méi)有差異;然而，20日齡時(shí)，鐵缺乏組的幼鼠吸收的鐵顯著高于對(duì)照組和補(bǔ)鐵組。進(jìn)一步研究顯示，這種鐵吸收量的變化是由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量變化引起的。盡管各組間血紅蛋白含量差異顯著，十二指腸DMT1和Fpn1的含量卻沒(méi)有受到鐵缺乏的影響。20日齡時(shí)，鐵缺乏組幼鼠DMT1和Fpn1含量顯著高于對(duì)照組［22］。DMT1和Fpn1隨著日齡增加表達(dá)量變化的差異表明了大鼠鐵吸收調(diào)控功能是在不斷發(fā)育成熟的;也間接指出了嬰兒在6和9月齡時(shí)對(duì)補(bǔ)鐵有不同反應(yīng)的原因［21］。幼鼠在生長(zhǎng)早期并不能夠根據(jù)飼糧中鐵含量增高或者補(bǔ)鐵來(lái)相應(yīng)下調(diào)鐵吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此對(duì)幼齡動(dòng)物補(bǔ)鐵不能添加過(guò)量。

關(guān)于DMT1和Fpn1的個(gè)體發(fā)育規(guī)律，DMT1和Fpn1的mRNA在1日齡幼鼠的十二指腸就開(kāi)始低水平表達(dá)，而且隨著生長(zhǎng)不斷增高，40日齡時(shí)急劇增加;此時(shí)幼鼠體內(nèi)的鐵狀況已經(jīng)得到改善，因此不可能是因?yàn)槿辫F引起DMT1和Fpn1表達(dá)量的增高，這一點(diǎn)和小腸乳糖酶、蔗糖酶-異麥芽糖酶等基因在體內(nèi)的發(fā)育趨勢(shì)一致［23］。Lipinski等［24］也報(bào)道，在仔豬出生后的頭2 d里幾乎檢測(cè)不到DMT1和Fpn1這2個(gè)對(duì)小腸鐵吸收非常重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，出生后第4天表達(dá)量才開(kāi)始增加，這個(gè)時(shí)間段正好和小腸上皮絨毛發(fā)育成熟一致。在成年動(dòng)物鐵吸收精準(zhǔn)調(diào)控中發(fā)揮重要作用的Hepc-Fpn1鐵吸收調(diào)控軸在幼齡動(dòng)物出生后早期是不成熟的。據(jù)報(bào)道，肌肉注射葡萄糖苷鐵的仔豬盡管引起了Hepc mRNA處于高水平表達(dá)，但是十二指腸Fpn1 mRNA的表達(dá)量卻很高，也就是說(shuō)其十二指腸Fpn1 mRNA表達(dá)量和肝臟Hepc mRNA表達(dá)量沒(méi)有關(guān)系。進(jìn)一步檢測(cè)顯示，補(bǔ)鐵組Fpn1 mRNA表達(dá)量升高不是IRP1的調(diào)控引起的，因?yàn)檠a(bǔ)鐵組和對(duì)照組的IRP1水平并沒(méi)有差異［24］。這些結(jié)果提示，出生仔豬十二指腸Fpn1對(duì)肝臟Hepc mRNA表達(dá)量增高不敏感，其Hepc-Fpn1鐵吸收調(diào)控軸功能不成熟。

研究表明，仔豬在出生后Hepc的mRNA短暫的高水平表達(dá)，這可能是由于出生幼畜體內(nèi)白介素-6(IL-6)含量高引起的炎癥反應(yīng)促進(jìn)了Hepc mRNA的表達(dá);出生第2～14天，Hepc mRNA表達(dá)開(kāi)始降低，之后一直處于低水平表達(dá)［24］。Frazer等［25］指出，SD 大鼠出生后 10 和15 d時(shí)，Hepc mRNA表達(dá)量很低;直至斷奶前后20日齡時(shí)，其mRNA表達(dá)量才迅速增加［26］。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，Hepc mRNA的表達(dá)量在幼齡動(dòng)物斷奶前是比較低的，其對(duì)機(jī)體鐵吸收調(diào)控能力微弱，即便補(bǔ)鐵后Hepc mRNA的表達(dá)量升高，其對(duì)十二指腸的Fpn1也沒(méi)有表現(xiàn)出調(diào)控作用。然而，仔豬在出生后期也就是斷奶前后，其Hepc-Fpn1鐵吸收調(diào)控軸是否發(fā)揮作用目前還沒(méi)有報(bào)道。

總之，在幼齡動(dòng)物出生后早期，機(jī)體Hepc-Fpn1鐵吸收調(diào)控軸無(wú)法有效的根據(jù)機(jī)體的鐵狀況來(lái)發(fā)揮調(diào)控作用，從而導(dǎo)致幼齡動(dòng)物在出生后早期鐵吸收無(wú)法像成年動(dòng)物那樣得到有效地精準(zhǔn)調(diào)控。

3.2 幼齡動(dòng)物鐵的高效吸收

研究表明，嬰兒?jiǎn)慰坎溉槌砷L(zhǎng)至少可以維持體內(nèi)充足鐵水平直到6月齡［27］，由此可見(jiàn)嬰兒對(duì)乳汁中的鐵吸收效率非常高。動(dòng)物模型上的試驗(yàn)也表明，這種高效吸收一直持續(xù)到斷奶前后，然后降到成年水平。Frazer等［25］用SD大鼠(21日齡斷奶)做模型，通過(guò)口服放射性同位素59Fe測(cè)定鐵的吸收效果，初生幼鼠在10和15日齡時(shí)鐵吸收效率非常高，分別是(87.0±2.2)% 和(84.1±4.2)%，但是在20日齡時(shí)急劇下降到(50.6±4.9)%。25日齡時(shí)，鐵吸收降到和成年大鼠同樣的水平，分別是(7.8 ±1.7)%和(10.6 ±3.5)%。這個(gè)結(jié)果證實(shí)幼齡動(dòng)物哺乳期間鐵吸收效率很高，但是斷奶后迅速降到成年水平。原位結(jié)扎試驗(yàn)也同樣印證了上述觀點(diǎn)，十二指腸鐵吸收效率，15日齡是25日齡的3.3倍;同樣，遠(yuǎn)端小腸的回腸和結(jié)腸，15日齡是25日齡的4倍，盡管遠(yuǎn)端小腸的鐵吸收效率遠(yuǎn)低于十二指腸，然而結(jié)腸15日齡時(shí)鐵的吸收效率超過(guò)了十二指腸25日齡時(shí)的吸收效率。Frazer等［25］發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸DMT1、Fpn1和Dcytb的mRNA在斷奶前高水平表達(dá)，在10和15日齡時(shí)開(kāi)始增高，遠(yuǎn)端小腸在25日齡、回腸在20日齡時(shí)，這些基因的表達(dá)水平降低到成年水平，這一變化和原位結(jié)扎試驗(yàn)的結(jié)果相一致。雖然遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸的鐵吸收效率低于十二指腸，然而考慮到空腸、回腸和結(jié)腸占有小腸87%的面積，F(xiàn)razer等［25］確信幼鼠哺乳期間遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸吸收的這部分額外的鐵是出生幼鼠鐵吸收效率高的原因。斷奶前后，遠(yuǎn)端小腸發(fā)育成熟，引起參與鐵吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白表達(dá)量降低，進(jìn)而鐵吸收量也降低［25］。

3.3 幼齡動(dòng)物鐵過(guò)量的副作用

為了預(yù)防幼齡動(dòng)物出現(xiàn)缺鐵性貧血，出生后對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)鐵是非常必要的。然而當(dāng)補(bǔ)鐵過(guò)多造成機(jī)體鐵過(guò)載，細(xì)胞中鐵含量過(guò)高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪和DNA的氧化損害，進(jìn)而造成細(xì)胞損傷和死亡［28］，從而帶來(lái)一些危害。研究表明，肌肉注射右旋糖苷鐵(每千克體重100 mg Fe)后，肝臟實(shí)質(zhì)器官鐵沉積多，主要形式是右旋葡萄糖苷鐵［24］。肝膜提取物中有大量富鐵鐵蛋白，大量的右旋糖苷鐵被胞內(nèi)鐵蛋白解毒，然后又被溶酶體快速吸收降解。而這些來(lái)自降解鐵蛋白的可溶性鐵會(huì)引起溶酶體內(nèi)的氧化反應(yīng)，繼而引起溶酶體膜損傷和破壞性內(nèi)容物泄露。而且這種鐵沉積還會(huì)引起肝臟8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-oxodG，DNA氧化損傷生物標(biāo)記)含量升高，DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)關(guān)鍵酶Apex1的mRNA表達(dá)量增高。

對(duì)不存在缺鐵性貧血的嬰兒進(jìn)行補(bǔ)鐵，有潛在的危險(xiǎn)，尤其是在6月齡前，與不補(bǔ)鐵的嬰兒相比，補(bǔ)鐵的嬰兒體長(zhǎng)增加少、腹瀉次數(shù)增多［29］。新生大鼠大腦中鐵含量增加，尤其是在基底核，也許是大腦神經(jīng)功能紊亂的原因［30］。

4 小結(jié)

綜上所述，在幼齡動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的早期適宜的補(bǔ)充鐵是非常重要的，過(guò)少和過(guò)多都會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的不良反應(yīng)。哺乳階段的動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育迅速對(duì)鐵相關(guān)的疾病尤為敏感，主要是飼糧中鐵含量不足導(dǎo)致的缺鐵性貧血等因素造成。然而，當(dāng)飼糧中鐵含量過(guò)高或者肌肉注射補(bǔ)鐵過(guò)多時(shí)，由于幼齡動(dòng)物鐵吸收效率高同時(shí)還不能有效地對(duì)鐵吸收過(guò)程進(jìn)行調(diào)控，它們將會(huì)沉積過(guò)多的鐵，從而產(chǎn)生過(guò)多的自由基，引起氧化應(yīng)激。研究表明，母體缺鐵的時(shí)候胎兒通過(guò)主動(dòng)攝取母體鐵以滿足自身發(fā)育的需要［31］。這也為如何通過(guò)母體對(duì)胎兒安全有效地補(bǔ)鐵提供了一個(gè)途徑。進(jìn)一步研究哺乳期幼齡動(dòng)物對(duì)鐵的高效吸收機(jī)制、鐵的吸收形式以及精確化補(bǔ)鐵具有十分重要的科學(xué)和實(shí)踐意義。

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