白介素-1β和腫瘤壞死因子-α在糖尿病視網膜病變患者血清中的表達及意義

蘇憲 劉俊茹 張志紅 耿韶輝 臧旭峰

糖尿病視網膜病變?yōu)槲⒀懿∽儯浒l(fā)病機制復雜，尚未完全明確，近年有觀點認為其與炎性反應相關。將2010至2012年就診于我院的30例糖尿病視網膜病變(DR)患者和30例無DR的2型糖尿病患者血漿中白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達水平作對照，分析DR與炎性免疫反應的相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取患者2型糖尿病15年以上病史患者60例，診斷均以WHO標準(1999年)，均行眼底熒光血管造影和彩色照片對照。依據“國際臨床DR的嚴重程度分級標準”(2001)診斷DR 30例為DR組，男15例，女15例;年齡38～72歲，平均年齡56.6歲;其中非增殖性糖尿病視網膜病變(NPDR)患者12例，增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)患者18例。未達到DR診斷標準30例為對照組，男15例，女15例;年齡44～70歲，平均年齡54.2歲。我院健康體檢參與者30例為正常組，男15例，女15例;年齡40～65歲，平均年齡50.2歲。3組性別比、年齡等基本條件差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。DR組與對照組病程差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。所有參與試驗者均排除高血壓、冠心病、高脂血癥、關節(jié)炎等慢性病。

1.2 血清IL-1β、TNF-α檢測 采用ELIASA法檢測3組患者血清中IL-1β、TNF-α的表達。操作按試劑盒說明書。

1.3 統(tǒng)計學分析計量資料以表示，組間比較用單因素方差分析和t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

對照組血清中IL-1β含量高于正常組，DR組血清中IL-1β含量高于對照組(P＜0.05);對照組血清中TNF-α含量高于正常組，DR組血清中TNF-α含量高于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 3組血清IL-1β、TNF-α含量比較n=30，μg/L，±s

表1 3組血清IL-1β、TNF-α含量比較n=30，μg/L，±s

注:與正常組比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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3 討論

DR屬于糖尿病性微血管病變，是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，雙眼發(fā)病，如發(fā)現(xiàn)、治療不及時，最終可治盲。近年隨著我國經濟發(fā)展，人民生活水平日益提高，2型糖尿病的患病率逐年增多，造成其并發(fā)癥尤其DR的發(fā)病率上升。所以對DR的防治尤為重要。目前學者對于其復雜的發(fā)病機制正在進行研究，但目前尚無確切有效療法。研究證明，DR過程具有特異性改變［1］，現(xiàn)有觀點認為:炎癥及免疫反應作用于DR病變的始終［2］。故有人提出DR屬于炎癥性疾病［3］。糖尿病患者白細胞可黏附于視網膜微血管，使炎性介質活躍，發(fā)揮介導作用，引起一系列病理過程［3］。炎性介質一般分為細胞源性、血漿源性。細胞源性指與炎性反應相關的細胞因子，據其于炎性反應中作用不同，多分為5類，白介素-1β和TNF-α就是其中較重要的兩種。IL-1β對細胞免疫的激活起調節(jié)作用，參與機體多系統(tǒng)，例如:炎性反應、造血系統(tǒng)、神經內分泌系統(tǒng)以及某些抗腫瘤生理過程。另外，IL-1β作用于視網膜色素上皮細胞，促使其合成膠原，形成膠原沉積，參與增生性糖尿病視網膜病變(PDR)的病理過程［4］。IL-1β能促使粒細胞透過血-視網膜屏障，進入視網膜，引起炎性反應［5］。有研究證實:IL-1β上調NF-kB，使視網膜毛細血管細胞凋亡加速，機體高糖環(huán)境加劇，試驗將IL-1β受體拮抗劑應用于動物模型，可抑制DR進展［6］。但具體機制仍不明確。有研究證實:TNF-α激活單核巨噬細胞、成纖維細胞趨化作用。誘導使視網膜的間充質細胞形成胞外基質蛋白，為內皮細胞的移行提供支撐。增強內皮細胞黏附分子的表達。TNF-α可與血小板表面相應受體結合，促血管活性物質高表達，致白細胞大量聚集，從而使毛細血管發(fā)生閉塞和其他微血管并發(fā)癥。TNF-α拮抗劑可競爭性與其受體結合，阻斷TNF-α效應，降低糖尿病大鼠的視網膜血管中白細胞黏附作用［7］。抑制TNF-α表達可使視網膜毛細血管周細胞、內皮細胞凋亡減少76% ～80%［8］。有研究認為:TNF-α使神經鞘磷脂酶水解為膽堿和神經酰胺，膽堿和神經酰胺使胰島素受體底物(IRS)-1絲氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，降低胰島素生物功能。并且，TNF-α可抑制和IRS-1相關磷脂酰肌醇-3(PI-3K)的活性，下調細胞中葡萄糖轉運體-4的表達，抑制蛋白合成和轉位［9］。TNF-α還可使脂肪細胞游離脂肪酸及瘦素等減少，降低胰島素的敏感性。Gema等［10］在增殖性糖尿病視網膜病變患者的纖維血管組織血管壁、玻璃體和視網膜血管內皮細胞基質及胞外基質中均可發(fā)現(xiàn)TNF-α的作用，研究認為TNF-α抑制過氧化物酶增殖物的激活受體(PPAR)-γ的活性，PPAR-γ可增加肝臟脂肪酶活性，促進脂肪酸的氧化，使其進入血液降解，PPAR-γ在不同免疫細胞、血管壁細胞中表達，有抗炎和加速細胞凋亡作用。

本試驗證實:IL-1β、TNF-α在DR患者血清中的含量高于無DR的2型糖尿病患者，2型糖尿病患者高于健康體檢者。當前認為:炎性因素與糖尿病視網膜病變的全過程密切相關。因此，對于相關炎性細胞因子和其抑制劑、受體及炎性因子的信號轉導通路等的深入研究，可進一步明確糖尿病視網膜病變的發(fā)病機制，為臨床工作提供新的指導。

1 張承芬主編.眼底病學.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1997.117.

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7 Joussen AM，Poulaki V，Mitsiades N，et al.Nonsteroidal anti inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-α supp ression.The FASEB Journal，2002，16:438-440.

8 Behl Y，Krothapalli P，Desta T，et al.Diabetes enhanced tumor necrosis factor-α production promotes apop tosis and the loss of retinal microvascular cells in type 1 and type 2 models of diabetic retinopathy.Am J Pathol，2008，172:1411-1418.

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10 Gema F，Javier GA，F(xiàn)racisco JM，et al.To adiposite:a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation.Am J Physiol Endocrinol Metab，2001，280:E827-E847.