“藥片雖小，注意事項可不少”之阿侖膦酸鈉

齊紅艷

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨的力學(xué)功能減弱、骨脆性增加為特征，易于發(fā)生骨折的全身代謝性疾病。作為一種典型的老年病，骨質(zhì)疏松癥的患病率隨著人口老齡化的加劇而不斷增加。骨質(zhì)疏松癥可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。其中，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（青少年型）；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由多種疾病引起或者是食物、藥物長期使用后誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。

了解了骨質(zhì)疏松癥的大體情況，我們再來看一下骨質(zhì)疏松是如何形成的。首先，正常的骨代謝包括成骨細(xì)胞的骨形成以及破骨細(xì)胞的骨吸收兩個過程，當(dāng)骨吸收與骨形成之間達(dá)到動態(tài)平衡時，被稱作骨重構(gòu)。骨重構(gòu)既是“動態(tài)平衡”的結(jié)果，也是循環(huán)中的系統(tǒng)性調(diào)節(jié)因子和骨微環(huán)境中的局部因子相互協(xié)調(diào)從而維持骨量穩(wěn)定的結(jié)果。可見，骨重構(gòu)是各種因子精密作用的結(jié)果。

所以，如果這些因子出現(xiàn)問題，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的功能增強(qiáng)或成骨細(xì)胞的功能減弱，使骨吸收大于骨形成，長此以往，便會形成骨質(zhì)疏松癥（圖1）。打個比方，我們把成骨細(xì)胞看作施工隊、破骨細(xì)胞看作拆遷隊，而把骨重構(gòu)看作是在建房子。正常情況下，施工隊和拆遷隊分工明確，工作量平衡。但是，在某些情況下，比如拆遷隊在加班，而施工隊卻在偷懶，導(dǎo)致拆遷隊的工作量大大超過施工隊的工作量，平衡就會被打亂，在建的房子也會變成缺磚短瓦少鋼筋的危樓——最終結(jié)果便是我們熟悉的骨質(zhì)疏松癥。

大概熟悉了“施工隊”的工作，我們再來了解一下原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療藥物都有哪些。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療藥物圍繞上述形成因素研發(fā)，主要有骨吸收抑制藥、骨形成促進(jìn)藥、雙重作用藥物以及其他作用機(jī)制藥物。臨床上，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收是治療骨質(zhì)疏松癥主要措施，藥物主要有雙膦酸鹽、雌激素及其受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、RANKL抑制劑等；骨形成促進(jìn)藥主要包括甲狀旁腺激素、氟化物等；硬骨抑制單克隆抗體（羅莫佐單抗）是具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收雙重作用的藥物。其中，雙膦酸鹽類（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉等）是目前臨床上最為常用的藥物。

雙膦酸鹽類藥物能與骨組織中的磷酸鈣結(jié)合，繼之抑制羥基磷灰石結(jié)晶及其非結(jié)晶前體物質(zhì)的形成、生長和吸收溶解，而且抑制其吸收所需要的量比抑制其形成、生長所需要的量低，即在低劑量時就能發(fā)揮抗骨吸收的作用。其抗骨吸收的作用主要是通過直接作用于成熟型破骨細(xì)胞，干擾細(xì)胞內(nèi)代謝并導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。此外，雙膦酸鹽也可能作用于成骨細(xì)胞，抑制后者產(chǎn)生刺激破骨細(xì)胞的細(xì)胞因子，起到間接抑制骨吸收的作用。

不知不覺說了那么多。下面，我們就以阿侖膦酸鈉為例，聊聊服用雙膦酸鹽類藥物都有哪些注意事項吧。

注意一：晨服直立多喝水

1.服藥時間

阿侖膦酸鈉至少應(yīng)在早餐前30分鐘服用。阿侖膦酸鈉親脂性弱，腸道吸收率低，生物利用度＜1%，當(dāng)與食物尤其是含鈣的食物一起攝入時，吸收率更低，因此，服藥必須與進(jìn)食分開。研究顯示，如果在早餐后2小時給藥，則生物利用度可以忽略不計。也就是說，如果阿侖膦酸鈉的服藥時間不對，那吃了等于沒吃。所以，阿侖膦酸鈉至少應(yīng)在早餐前30分鐘服用，30分鐘內(nèi)避免進(jìn)食。

2.服藥姿勢

阿侖膦酸鈉服藥后30分鐘內(nèi)保持上身直立，避免平臥。如果上身不能直立，藥片可能會黏附在食管上，加重食管黏膜細(xì)胞的損傷。

3.送服的水

阿侖膦酸鈉應(yīng)用至少200 mL白開水送服，這樣可以盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激。

提醒：不要用咖啡、牛奶和果汁或礦泉水服藥，這些都會減少其吸收，可使生物利用度下降約60%。

4.整片吞服

阿侖膦酸鈉應(yīng)整片吞服，不應(yīng)咀嚼或吸吮藥片，以防口咽部潰瘍。

注意二：每周固定時間服

阿侖膦酸鈉有兩種規(guī)格：10 mg/片和70 mg/片。10 mg/片，每日1次，每次10 mg；70 mg/片，每周1次，每次70 mg。需要強(qiáng)調(diào)的是，如果為每周1次服用，則應(yīng)為每周固定某一天的晨起時。其中，后者為目前最常見的服用方法。那么，為什么阿侖膦酸鈉可以每周服用1次呢？原因主要包括以下幾點(diǎn)：

原因1：阿侖膦酸鈉的結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性骨代謝調(diào)節(jié)劑焦磷酸鹽類似，所以與骨組織中磷酸鈣親和力高。同時。其可將易在酸性環(huán)境下水解或被焦磷酸酶破壞而失活的P-O-P鍵更換成P-C-P結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定。

原因2：破骨細(xì)胞的骨吸收周期需要大約3周時間。

原因3：阿侖膦酸鈉在5～80 mg間的生物利用度類似，導(dǎo)致骨表面累積劑量相似。

原因4：食道的修復(fù)主要通過上皮細(xì)胞的再生完成，其再生周期一般為5天。阿侖膦酸鈉的主要不良反應(yīng)在消化道，每周服藥1次，7天的治療周期可使食管黏膜有充足的時間愈合（食管黏膜細(xì)胞在5天可更新）。

綜上，每周1次、每次70 mg服藥，既能保證治療效果又能降低不良反應(yīng)。

對于服用70 mg/片的患者，如果出現(xiàn)漏服，請在第二天早晨服用一片，之后依然按照正常的計劃服藥。對于老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35～60 mL/min），不需要調(diào)整劑量。對肝功能損害的患者，由于阿侖膦酸鈉不在膽汁代謝或排泄，不需要進(jìn)行額外的劑量調(diào)整。

注意三：藥物也會有“假期”

由于使用阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松超過5年的獲益證據(jù)有限，而且使用超過5年可能會增加罕見不良反應(yīng)（如下領(lǐng)骨壞死或非典型股骨骨折）的風(fēng)險，建議阿侖膦酸鈉治療3～5年后需考慮藥物假期。藥物假期是為了減少阿侖膦酸鈉長期應(yīng)用可能出現(xiàn)的潛在不良反應(yīng)?？诜鲮⑺徕c治療5年，或靜脈注射阿侖膦酸鈉治療3年，應(yīng)對骨折風(fēng)險進(jìn)行評估：如重新評估為低風(fēng)險，骨密度也得到很好的改善，可考慮實施藥物假期，停用阿侖膦酸鈉或換用其他抗骨質(zhì)疏松的藥物。

當(dāng)然，這也不是絕對的，以下兩種情況除外：①如果醫(yī)生評估后，發(fā)現(xiàn)骨折的風(fēng)險仍然較高或發(fā)生了新的骨折，則應(yīng)繼續(xù)服藥2～3年；②對處于藥物假期的患者，若出現(xiàn)骨密度降低或發(fā)生新的脆性骨折，提示骨折風(fēng)險升高，則建議結(jié)束藥物假期。

注意四：黏膜損傷最常見

阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松的療程雖長，但總體安全性較好，最常見的不良反應(yīng)為上消化道黏膜損傷等。

1.上消化道黏膜損傷

阿侖膦酸鈉可對上消化道黏膜產(chǎn)生局部刺激，輕者引起口咽潰瘍，重者導(dǎo)致食管炎、食道糜爛、食管潰瘍、食管狹窄或穿孔、胃或十二指腸潰瘍等，甚至其他嚴(yán)重的并發(fā)癥。由于可能產(chǎn)生刺激以及存在加重潛在疾病的可能性，有活動性上消化道疾?。ㄈ缤萄世щy、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍）或近期（過去1年內(nèi)）有重大胃腸道疾病[如消化道潰瘍或活躍胃腸道出血或上消化道手術(shù)（不包括幽門成形術(shù)）]的患者，服用阿侖膦酸鈉時應(yīng)予以關(guān)注。口服后躺臥、未用推薦的200 mL水送服、出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的患者，發(fā)生嚴(yán)重食管不良反應(yīng)的風(fēng)險更大。

特別提示：患者服用阿侖膦酸鈉期間，如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，請及時停藥并就診。

2.局限性下頜骨壞死

在服用阿侖膦酸鈉的患者中，有發(fā)生頜骨壞死的報告，這一般與拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）伴愈合延遲相關(guān)。頜骨壞死的已知風(fēng)險因素包括：侵入性牙齒治療（如拔牙、種植牙、骨科手術(shù)）、癌癥診斷（如穿刺）、伴隨治療（如化療、放療、皮質(zhì)類固醇類藥物、血管生成抑制劑、吸煙）、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾?。ㄈ缪乐懿『?或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血病、感染、假牙不合）。使用阿侖膦酸鈉的時間越長，發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險也越高。

特別提示：患者服用阿侖膦酸鈉期間，應(yīng)保持良好的口腔衛(wèi)生，接受常規(guī)的口腔檢查，并告知醫(yī)生任何可感知到的口腔癥狀，如牙齒松動、疼痛或腫脹等。

3.“類流感樣”癥狀

部分患者首次口服或靜脈輸注阿侖膦酸鈉后可能出現(xiàn)一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”癥狀，但大多在用藥3天內(nèi)能自行緩解，癥狀明顯者可服用非甾體抗炎藥對癥治療。

4.礦物質(zhì)代謝影響

患者在開始阿侖膦酸鈉治療前，必須先糾正低鈣血癥。這是因為：阿侖膦酸鈉增加骨密度，可能導(dǎo)致輕度的、無癥狀的血清鈣和磷水平下降，尤其是患有變形性骨炎和使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，由于他們的鈣吸收水平原本就很低，需保證足夠的鈣和維生素D攝入。

注意五：相互作用查這里

1.與二價陽離子藥物

阿侖膦酸鈉能與骨組織中的磷酸鈣結(jié)合，繼之抑制羥基磷灰石結(jié)晶及其非結(jié)晶前體物質(zhì)的吸收溶解，從而發(fā)揮抗骨吸收的作用。如果同時服用二價陽離子如鈣劑，阿侖膦酸鈉就會與鈣劑“搶先”結(jié)合，無法與骨組織中的磷酸鈣結(jié)合，導(dǎo)致治療作用降低以至失效。因此，兩藥應(yīng)至少間隔30分鐘以上服用。

2.與非甾體抗炎藥

阿侖膦酸鈉與萘普生合用，會增加胃潰瘍的發(fā)生率，應(yīng)避免合用。與其他非甾體抗炎藥（如雙氯芬酸鈉、布洛芬、美洛昔康等）合用時也需謹(jǐn)慎，此時胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率可能增高，腎功能不全的危險也會增加。

3.與特立帕肽

對于服用特立帕肽的絕經(jīng)期女性，阿侖膦酸鈉可能影響增加骨密度的效果和骨轉(zhuǎn)化率，應(yīng)避免合用。

4.與華法林

阿侖膦酸鈉與華法林合用，可能導(dǎo)致凝血酶原時間增長，因此，需要監(jiān)測凝血酶原時間，必要時降低華法林劑量。

注意六：這些情況不可用

阿侖膦酸鈉雖有很好的抗骨質(zhì)疏松作用，療效確切，但出現(xiàn)下列情況時不建議服用：

（1）導(dǎo)致食管排空延遲的食管異常，如食管狹窄或弛緩不能；

（2）不能站立或直坐至少30分鐘者；

（3）對本品任何成分過敏者，曾經(jīng)報道過的過敏反應(yīng)包括蕁麻疹和血管性水腫；

（4）低鈣血癥；

（5）本品含有乳糖，對于半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖/半乳糖吸收不良等遺傳性問題的患者禁止使用；

（6）對于肌酐清除率＜35 mL/min的患者，不推薦應(yīng)用本品。

最后，一如既往，細(xì)心的朋友應(yīng)該發(fā)現(xiàn)了吧：把每一段的標(biāo)題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

晨服直立多喝水，

每周固定時間服。

藥物也會有“假期”，

黏膜損傷最常見。

相互作用查這里，

這些情況不可用。

（本系列待續(xù)）