基于多狀態(tài)Markov模型的老年人認(rèn)知損害轉(zhuǎn)歸研究*

楊珊珊 李新毅 周立業(yè) 梁瑞峰 羅天娥 曲成毅 余紅梅△

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是老年期癡呆的一個(gè)主要類型。目前一般認(rèn)為輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment，MCI)是一個(gè)有輕度認(rèn)知缺損但沒(méi)有癡呆的疾病分類單元，是介于正常老化和癡呆之間的一種中間過(guò)渡狀態(tài);而AD的發(fā)生和發(fā)展將呈現(xiàn)進(jìn)行性加重和不可逆性特點(diǎn)。

以往的MCI轉(zhuǎn)歸研究多采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如logistic回歸、Cox回歸等，這些方法不能同時(shí)分析疾病各發(fā)展階段的影響因素和動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)歸。多狀態(tài)Markov模型作為處理隨訪資料的有效工具，可同時(shí)考慮所有的狀態(tài)、結(jié)局、狀態(tài)間轉(zhuǎn)移的時(shí)間信息以及可能的影響因素，對(duì)隨機(jī)過(guò)程進(jìn)行連續(xù)性動(dòng)態(tài)研究，動(dòng)態(tài)地評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展，是目前為止研究疾病不同轉(zhuǎn)歸的最佳模型〔1〕。本文將多狀態(tài)Markov模型應(yīng)用于MCI轉(zhuǎn)歸研究，分析MCI患者不同認(rèn)知狀態(tài)變化的影響因素及其轉(zhuǎn)歸規(guī)律，為今后類似研究提供方法學(xué)借鑒，拓寬多狀態(tài)Markov模型在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。

資料來(lái)源

采用分層整群隨機(jī)抽樣方法，調(diào)查太原市65歲以上社區(qū)老年人6 192人，其中認(rèn)知正常老化者5 592人，MCI患者600人。之后每6個(gè)月對(duì)這600名MCI患者進(jìn)行一次隨訪，每次隨訪內(nèi)容包括社會(huì)人口學(xué)指標(biāo)、生活方式、健康狀況及認(rèn)知水平等〔2〕。至2009年4月已完成4次隨訪，期間因死亡、搬遷、外出、拒絕參加觀察等原因失訪人數(shù)72，失訪率12%。600例MCI患者中，男性174例，女性426例，年齡范圍為65～90歲，平均年齡為(69.71±6.59)歲。

原理與方法

1. 基本概念〔1，3〕

(1)暫態(tài)(transient state):指從此狀態(tài)可發(fā)生狀態(tài)的改變，轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)。

(2)吸收態(tài)(absorbing state):指從其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移到此狀態(tài)后，不能再發(fā)生狀態(tài)的轉(zhuǎn)移。

(3)轉(zhuǎn)移強(qiáng)度(transition intensity):描述狀態(tài)間的瞬時(shí)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)，即在t時(shí)刻前處于狀態(tài)i的個(gè)體，將在很短的時(shí)間區(qū)間內(nèi)轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j的概率。

(4)轉(zhuǎn)移概率(transition probability):給出在時(shí)刻s處在狀態(tài)i的個(gè)體，將在后來(lái)的時(shí)刻t處在狀態(tài)j的可能性。

(5)逗留時(shí)間(sojourn time):指病人處于某狀態(tài)的時(shí)間長(zhǎng)短。

(6)馬爾可夫(Markov)性:又稱“無(wú)后效性”，指從現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)移到下一狀態(tài)僅僅取決于目前狀態(tài)，而與過(guò)去的各狀態(tài)無(wú)關(guān)。

(7)狀態(tài)結(jié)構(gòu)(state structure):明確狀態(tài)及哪些狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移是可能的。

2.多狀態(tài)Markov模型

(1)模型簡(jiǎn)介

Markov過(guò)程是以俄國(guó)數(shù)學(xué)家Markov AA命名的一種非參數(shù)離散型時(shí)間序列分析方法，主要用以模擬隨時(shí)間發(fā)生的具有Markov性的隨機(jī)事件。多狀態(tài)Markov模型建立之初，被用來(lái)描述和預(yù)測(cè)煤氣的分子在一個(gè)密閉容器中的狀態(tài)〔4〕。隨后在近代物理、生物學(xué)、管理科學(xué)、信息處理與數(shù)字計(jì)算方法等方面都有重要應(yīng)用，最早應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是在20世紀(jì)70年代，主要用于模擬慢性疾病的發(fā)展過(guò)程，20世紀(jì)80年代后國(guó)外已有大量的應(yīng)用。截至目前，多狀態(tài)Markov模型是探討慢性病不同發(fā)展階段影響因素及轉(zhuǎn)歸規(guī)律較有效的統(tǒng)計(jì)方法。

齊次Markov過(guò)程假定所有轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)在時(shí)間上是恒定的，即狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度是常量。由于齊次Markov模型的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度恒定，轉(zhuǎn)移概率是轉(zhuǎn)移強(qiáng)度的顯式函數(shù)，參數(shù)估計(jì)與統(tǒng)計(jì)推斷相對(duì)比較容易，應(yīng)用比較廣泛。

(2)參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)

設(shè)有N個(gè)個(gè)體，mi為第i個(gè)個(gè)體參加觀察的次數(shù)，在tj和tj+1觀察時(shí)刻所處的疾病狀態(tài)分別為r和s，qrs為轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣中的元素;q(0)rs表示狀態(tài)r轉(zhuǎn)移到狀態(tài)s的基線轉(zhuǎn)移強(qiáng)度;z(t)表示狀態(tài)r轉(zhuǎn)移到狀態(tài)s這個(gè)階段所對(duì)應(yīng)的協(xié)變量向量;βrs表示協(xié)變量所對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)。則多狀態(tài)Markov模型可表示為:

某次觀察對(duì)似然函數(shù)的貢獻(xiàn)為:

則整個(gè)似然函數(shù)為每個(gè)個(gè)體每次觀察對(duì)似然函數(shù)貢獻(xiàn)的乘積，即

采用Quasi-Newton迭代法可獲得模型參數(shù)的極大似然估計(jì)值，同時(shí)通過(guò)構(gòu)造信息矩陣可獲得這些參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤的漸近估計(jì)值〔5〕。

結(jié) 果

1.多狀態(tài)Markov模型的構(gòu)建

假定MCI進(jìn)程中，從現(xiàn)狀態(tài)轉(zhuǎn)移到下一狀態(tài)僅僅取決于目前狀態(tài)，而不直接受以前各狀態(tài)的影響，即具有Markov的“無(wú)后效性”特征，因此選用多狀態(tài)Markov模型描述MCI轉(zhuǎn)歸規(guī)律。本文通過(guò)智商(intelligence quotient，IQ)變化反映MCI認(rèn)知功能的變化趨勢(shì)，結(jié)合MCI的轉(zhuǎn)歸存在異質(zhì)性，MCI大部分發(fā)展為AD，小部分穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。特確定一個(gè)四狀態(tài)模型，即:狀態(tài)1(認(rèn)知穩(wěn)定):與基線智商相比較，變動(dòng)范圍不超過(guò)±1倍標(biāo)準(zhǔn)差;狀態(tài)2(認(rèn)知輕度惡化):與基線智商相比較，降低高于1倍標(biāo)準(zhǔn)差，但小于2倍標(biāo)準(zhǔn)差;狀態(tài)3(認(rèn)知好轉(zhuǎn)):與基線智商相比較，升高大于1倍標(biāo)準(zhǔn)差;狀態(tài)4(認(rèn)知重度惡化):與基線智商相比較，降低高于2倍標(biāo)準(zhǔn)差。

假設(shè)MCI轉(zhuǎn)歸中，相鄰狀態(tài)間可以相互轉(zhuǎn)化，但認(rèn)知好轉(zhuǎn)和惡化之間不能相互轉(zhuǎn)化，認(rèn)知功能發(fā)展成為重度惡化后將不再可逆，即將狀態(tài)1～3作為暫態(tài)，狀態(tài)4作為吸收態(tài)。由此構(gòu)造的多狀態(tài)結(jié)構(gòu)圖見(jiàn)圖1。

根據(jù)轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣各行之和等于0，及對(duì)角線的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度等于該行中其他轉(zhuǎn)移強(qiáng)度之和的相反數(shù)，該模型的轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣Q如下，共有6個(gè)待估轉(zhuǎn)移強(qiáng)度:q12、q13、q14、q21、q24和 q31。

圖1 MCI患者認(rèn)知變化狀態(tài)結(jié)構(gòu)圖

2.多狀態(tài)Markov模型的擬合結(jié)果

采用R軟件中的msm package進(jìn)行多狀態(tài)Markov模型分析〔6〕。依據(jù)各觀察時(shí)刻所處的狀態(tài)，得出各狀態(tài)相互轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的頻數(shù)，見(jiàn)表1。

表1 各狀態(tài)轉(zhuǎn)移頻數(shù)

根據(jù)各狀態(tài)相互轉(zhuǎn)移頻數(shù)，經(jīng)過(guò)多次迭代計(jì)算，最后設(shè)定初始轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣為:

(1)影響因素、轉(zhuǎn)移強(qiáng)度和轉(zhuǎn)移概率

多因素分析結(jié)果、轉(zhuǎn)移強(qiáng)度和轉(zhuǎn)移概率估計(jì)見(jiàn)文獻(xiàn)〔2〕。

(2)逗留時(shí)間

本文計(jì)算了從基線到追蹤觀察2年各狀態(tài)總逗留時(shí)間。平均而言，每個(gè)MCI病人認(rèn)知功能穩(wěn)定時(shí)間大約為6.4年，處于輕度惡化的時(shí)間約為3.6年，好轉(zhuǎn)時(shí)間約為5.2年。

(3)轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)

將吸收態(tài)(狀態(tài)4)作為生存分析的終點(diǎn)，狀態(tài)1、狀態(tài)2和狀態(tài)3分別作為起點(diǎn)，可得到三條生存曲線，圖2和圖3分別為2年和5年內(nèi)所對(duì)應(yīng)生存曲線。其橫軸為時(shí)間，縱軸為期望生存率(expected probability of survival)。

圖2 生存曲線(2年)

(4)擬合優(yōu)度評(píng)價(jià)

圖3 生存曲線(5年)

圖4分別給出了每個(gè)狀態(tài)實(shí)際頻數(shù)和理論頻數(shù)百分比曲線，其橫軸為時(shí)間，縱軸為實(shí)際頻數(shù)百分比和理論頻數(shù)百分比，通過(guò)觀察兩條曲線的吻合程度，我們可以對(duì)多狀態(tài)模型擬合優(yōu)度進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。本文有5次觀察時(shí)間資料，時(shí)間間隔是6個(gè)月，模型擬合開(kāi)始部分較差，之后趨于重疊，模型擬合較好。

圖4 模型評(píng)價(jià)圖

討 論

1.多狀態(tài)Markov模型的特點(diǎn)

生存分析己在醫(yī)學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用，傳統(tǒng)的生存分析可稱為兩狀態(tài)模型(two state model)，因?yàn)橹豢捎^察到兩個(gè)狀態(tài)和一個(gè)時(shí)間間隔。因此，它屬于單過(guò)程的生存分析。許多疾病，尤其是慢性病的發(fā)展通常具有多階段、多狀態(tài)的特點(diǎn)，這些階段或者狀態(tài)可以依照一定的專業(yè)知識(shí)劃分，從而可以分析影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素在不同階段的作用強(qiáng)度或方式，為疾病防治提供理論依據(jù)。本文以MCI轉(zhuǎn)歸為例，說(shuō)明了多狀態(tài)模型的應(yīng)用，基本方法同樣可以用來(lái)分析其他慢性病、腫瘤以及其他具有階段性變化的疾病進(jìn)程。

多狀態(tài)Markov模型種類繁多，在實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)專業(yè)依據(jù)選擇模型種類和轉(zhuǎn)移模式。在此基礎(chǔ)上盡量使模型簡(jiǎn)約，如規(guī)定不能進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，各狀態(tài)只能漸進(jìn)，則處理起來(lái)就比較方便。如在癌癥和某些嚴(yán)重的慢性病治療或隨訪觀察過(guò)程中，其病情逐漸加重、產(chǎn)生并發(fā)癥并最終導(dǎo)致死亡。據(jù)此可以進(jìn)行模型簡(jiǎn)化。

盡管多狀態(tài)Markov模型在分析隨訪資料時(shí)具有許多優(yōu)點(diǎn)，但也有一些局限性。首先Markov模型建立在一定假定條件之上，它假定疾病的發(fā)展僅僅取決于目前狀態(tài)，而與過(guò)去的各狀態(tài)無(wú)關(guān)。在臨床實(shí)際中，疾病的轉(zhuǎn)歸可能還會(huì)與一些重要的既往史有關(guān)，所以我們應(yīng)根據(jù)臨床意義合理選擇多狀態(tài)的類型。其次，由于狀態(tài)劃分和建模的多樣性，實(shí)際工作中者很難編制相應(yīng)的計(jì)算程序，這在一定程度上限制了其推廣使用。理論方面還存在一些問(wèn)題，如擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，左刪失、右刪失及區(qū)間刪失均存在情況下的參數(shù)估計(jì)〔7〕。

2.多狀態(tài)Markov模型應(yīng)用注意事項(xiàng)

(1)模型中的狀態(tài)必須能夠代表疾病進(jìn)展過(guò)程中的典型階段或重要事件，這些狀態(tài)間必須互不相容，以確保模型中患者在任何時(shí)點(diǎn)只處于一種狀態(tài)?？梢杂幸粋€(gè)吸收態(tài)，也可以有一個(gè)以上的吸收態(tài)，在慢性病研究中一般將“死亡”作為吸收態(tài)，也可以根據(jù)吸收態(tài)的不可逆性，將病情比較嚴(yán)重、幾乎不可逆轉(zhuǎn)的某種狀態(tài)作為吸收態(tài)。在多狀態(tài)Markov模型中，狀態(tài)的多少、狀態(tài)之間是否可逆、哪種狀態(tài)作為吸收態(tài)，隨研究目的不同而不同，應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識(shí)確定轉(zhuǎn)移模式。

(2)Markov模型在較長(zhǎng)時(shí)間后，逐漸趨向穩(wěn)定，而與初始狀態(tài)無(wú)關(guān)。尤其是進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，要求觀察的時(shí)間序列要足夠長(zhǎng)。

(3)應(yīng)盡量有準(zhǔn)確的觀察開(kāi)始時(shí)間、進(jìn)入吸收態(tài)的時(shí)間或刪失時(shí)間，每個(gè)個(gè)體發(fā)生任何一次轉(zhuǎn)移的時(shí)間。若限于人、財(cái)、物等客觀條件，只能定期對(duì)病人進(jìn)行檢查，如每年1次，兩個(gè)相鄰的狀態(tài)時(shí)間點(diǎn)之間處于什么狀態(tài)判斷不清楚，即著名的時(shí)間間隔疏漏(time interval omission)問(wèn)題〔8〕。

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