血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在血管新生中的作用

高 璐，于德民

(天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院，天津 300070)

血管新生是指在某些生理及病理情況下(如創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤生長或缺血性疾病)，通過分化的內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)的增殖、遷移和從已經(jīng)存在的血管衍生出新的毛細(xì)血管的過程。這是一個受多種因子調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程。在這些因子中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)-腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要效應(yīng)物，被認(rèn)為與血管新生的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，AngⅡ能通過各種信號通路刺激ECs增殖，增加缺血肢體的毛細(xì)血管密度和血液灌注[1]。大量研究業(yè)已證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在腫瘤和視網(wǎng)膜病變中對血管生長發(fā)揮肯定的抑制作用。但關(guān)于其在缺血性血管新生中的作用則得出了促進(jìn)和抑制血管形成兩種結(jié)論。迄今關(guān)于該類藥物在血管新生中的地位仍存在爭議。

1 ACEI抑制病理性血管新生

1.1抑制腫瘤血管生成 早在十余年前就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，卡托普利能抑制腫瘤的血管新生，而賴諾普利和依那普利則不具有這種活性，推測抗腫瘤血管新生可能并不是ACEI這一類藥物所共有的特性。Yoshiji等[2]觀察了培哚普利和AT1受體拮抗劑對鼠肝細(xì)胞癌生長的作用。研究發(fā)現(xiàn)，只有培哚普利表現(xiàn)出對腫瘤生長和血管新生的抑制作用。體外研究顯示，培哚普利的活性形式培哚普利拉能抑制小管的形成和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) mRNA表達(dá)。提示ACEI通過獨(dú)立于AngⅡ受體的阻斷抑制腫瘤的血管新生，其機(jī)制可能涉及了VEGF表達(dá)的變化。在Noguchi等[3]的研究中，培哚普利和干擾素-β聯(lián)合治療能抑制肝細(xì)胞癌的生長和腫瘤的血管生成，并減少VEGF的表達(dá)。Egami等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素1型受體(AT1)可使小鼠的腫瘤生長速度和血管生長明顯減慢，這與腫瘤周圍組織中巨噬細(xì)胞數(shù)的減少有關(guān)，這些細(xì)胞強(qiáng)烈地表達(dá)VEGF蛋白。由此提示，AngⅡ的AT1受體亞型在介導(dǎo)體內(nèi)腫瘤相關(guān)的血管形成和生長中發(fā)揮重要作用。

1.2抑制視網(wǎng)膜病理性血管新生 視網(wǎng)膜和虹膜新生血管形成是糖尿病(DM)所特有的微血管病變,并且是DM患者致盲的主要因素。目前刺激視網(wǎng)膜血管新生的病因尚未完全闡明。但大量研究已經(jīng)證實(shí)，在人類和其他物種的眼中存在RAS的各種組分，包括腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和 AngⅡ受體的表達(dá)。而在DM狀態(tài)下存在視網(wǎng)膜局部RAS的過度激活[5]。越來越多的證據(jù)表明AngⅡ可能與視網(wǎng)膜的血管紊亂有關(guān)，包括背景期和增殖期的視網(wǎng)膜病變。除了血流動力學(xué)作用外，AngⅡ還有刺激細(xì)胞增殖和血管生長的作用。多數(shù)研究認(rèn)為，AngⅡ的促血管生長作用由AT1介導(dǎo)，并部分通過VEGF信號通路的激活起作用。但也有研究認(rèn)為，AT1和AT2均能介導(dǎo)視網(wǎng)膜的VEGF上調(diào)[6]。

對牛視網(wǎng)膜ECs的體外研究和對兔角膜給予AngⅡ處理誘導(dǎo)新生血管形成的報(bào)道都提供了AngⅡ促進(jìn)眼部血管生成的證據(jù)[2，6]。AngⅡ能增加VEGF及其受體在視網(wǎng)膜ECs中的表達(dá)。并且在視網(wǎng)膜病變模型中RAS的阻斷能減少VEGF的上調(diào)[5，7]。這些研究為RAS阻斷劑治療視網(wǎng)膜微血管病變提供了理論基礎(chǔ)。事實(shí)上，RAS阻斷劑在各種視網(wǎng)膜病變模型中都能阻止新生血管的形成[5，7，8]。如Nagai[7]的研究顯示，雷米普利能抑制脈絡(luò)膜新生血管形成，并下調(diào)VEGF、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白(MCP)-1的mRNA 和蛋白水平。Moravski[8]的研究提示，賴諾普利通過抑制VEGF及其受體在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的上調(diào)而阻止DM大鼠視網(wǎng)膜和虹膜的新生血管形成。Ebrahimian等[5]的研究也證實(shí)培哚普利能阻止糖尿病(DM)小鼠的視網(wǎng)膜血管新生和VEGF上調(diào)。但也有研究提示，另一種ACEI-卡托普利對DM大鼠視網(wǎng)膜血管新生的抑制與VEGF無關(guān)[9]。有關(guān)ACEI治療視網(wǎng)膜病變的機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

2 對缺血性血管新生的影響

2.1促進(jìn)缺血心肌的血管再生 在過去的10年中大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了ACEI治療心血管疾病的價值。ACEI能顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病殘率和病死率，并被用于高危人群的二級預(yù)防。一些研究證實(shí)，ACEI的心血管保護(hù)作用部分源于其對心肌微血管再生的促進(jìn)作用。

前已述及，AngⅡ通過各種信號通路介導(dǎo)對血管新生的促進(jìn)作用。因此，在ACEI治療的情況下，促血管新生的AngⅡ減少或從受體上解離，而腎素釋放的代償性增加導(dǎo)致血管緊張素原(AGT)裂解加速，由此增加了血管再生抑制物des(AngⅠ)-AGT和Ang(1-7)的水平。因此，平衡應(yīng)向抑制血管生長方向移動。這在ACEI對腫瘤和視網(wǎng)膜病變等病理性血管新生的抑制作用中已經(jīng)得到證實(shí)。但許多研究卻發(fā)現(xiàn)ACEI能促進(jìn)缺血誘導(dǎo)的新生血管形成[10,11]。對這種現(xiàn)象的一種解釋是ACEI同時引起促血管生成的緩激肽(BK)的釋放增加，并通過加強(qiáng)BK對其受體的激活而增強(qiáng)BK的內(nèi)在活性[12]。此外，ACEI還能延長BK半衰期，穩(wěn)定與NO形成相關(guān)的BK受體[13]。較早的研究發(fā)現(xiàn)，對有中風(fēng)傾向的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)分別予大、小劑量的雷米普利(0.01和1 mg/kg·d-1)治療均能阻止左室肥厚的進(jìn)展、顯著增加心肌毛細(xì)血管密度，并獨(dú)立于血壓的下降。且這種作用被聯(lián)合BK-B2R阻斷劑治療所抵消。Toblli等[10]對肥胖的Zucker大鼠予培哚普利治療后發(fā)現(xiàn)，該藥能有效促進(jìn)心肌毛細(xì)血管新生，BK、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和VEGF通路可能與這種作用有關(guān)。在一項(xiàng)體外研究中，ACEI能通過上調(diào)eNOS和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-2的表達(dá)促進(jìn)冠狀內(nèi)皮細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)毛細(xì)血管形成[11]?？傊?，上述研究提示ACEI的心血管益處可能部分源于BK的由NO介導(dǎo)的促血管生長作用。

2.2對肢體缺血后血管新生的影響

2.2.1促進(jìn)肢體缺血后血管新生 盡管目前普遍認(rèn)為，ACEI能促進(jìn)缺血心肌的微血管新生，但關(guān)于ACEI對肢體缺血后血管新生的影響卻得出了促進(jìn)和抑制兩種結(jié)論[5,12-19]。早在1992年就有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI能促進(jìn)STZ誘導(dǎo)的DM大鼠肢體肌肉的血管新生。此后Silvestre等[14]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利與吲噠帕胺聯(lián)合治療能促進(jìn)大鼠的后肢缺血后血管新生，并與VEGF和eNOS的上調(diào)有關(guān)。但他的另一項(xiàng)研究卻提示，培哚普利的促血管新生作用與eNOS有關(guān)，與VEGF無關(guān)[15]。2005年，有學(xué)者同時觀察了培哚普利對1型DM小鼠視網(wǎng)膜和缺血肢體血管再生的影響，結(jié)果表明培哚普利通過對局部RAS的抑制阻止視網(wǎng)膜新生血管形成，通過對BK通路的激活促進(jìn)肢體缺血性血管新生。作者認(rèn)為局部的微環(huán)境可能影響ACEI最終的生物學(xué)效應(yīng)[5]。You等[16]對單側(cè)肢體缺血的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和血壓正常的Wistar Kyoto大鼠(WKY)予培哚普利與吲噠帕胺單藥或聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)，兩藥單獨(dú)或聯(lián)合治療均能使SHR受損的血管新生和足部灌注得到恢復(fù)，并與eNOS和VEGF的蛋白表達(dá)增加相關(guān)[17]。Li等對后肢缺血的AT1a敲除(AT1aKO)小鼠予雷米普利治療21 d，結(jié)果顯示雷米普利對于AT1aKO小鼠的缺血性血管新生具有促進(jìn)作用，并與VEGF及其受體(VEGFR2)的mRNA表達(dá)增加有關(guān)。Gao等[18，19]對單側(cè)肢體急性缺血的正常和1型DM小鼠分別予培哚普利治療4周后發(fā)現(xiàn)，培哚普利對正常和DM大鼠肢體缺血性血管新生均具有促進(jìn)作用，且這種作用在DM組的表現(xiàn)更為顯著。進(jìn)一步的研究提示培哚普利的促血管新生作用由BK所介導(dǎo)，并與B1R的激活相關(guān)。其機(jī)制涉及了VEGF-eNOS-bFGF通路的激活。這為ACEI作為一種血管新生促進(jìn)劑用于治療肢體缺血性疾病提供了有力證據(jù)。

2.2.2抑制肢體缺血后血管新生 盡管大量研究提示ACEI對缺血性血管新生具有促進(jìn)作用，但也有研究得出了相反的結(jié)論。例如Emanueli等[20]研究提示，在肢體缺血的小鼠模型中，雷米普利抑制小鼠的代償性血管新生，并導(dǎo)致缺血后恢復(fù)的延遲和損害。由于雷米普利聯(lián)合緩釋肽1型受體(B1R)和緩釋肽2型受體(B2R)阻斷劑治療后其有害的作用不受影響，因此激肽可能對由AngⅡ減少帶來的負(fù)面影響沒有平衡作用。Chappell等[21]也發(fā)現(xiàn)，賴諾普利治療增加大鼠后肢Ang(1-7)的釋放，而Ang(1-7)具有抗血管新生作用。另有研究提示，ACEI治療后由于AngⅡ的減少而使其代謝產(chǎn)物AngⅣ的形成減少，而后者具有促血管新生作用。上述研究均提示，ACEI對肢體缺血性血管新生起抑制作用。

綜上所述，盡管由于ACEI在降壓和靶器官保護(hù)，尤其是在心血管事件干預(yù)中的出色療效使其地位不斷提升，臨床應(yīng)用也日趨廣泛，但其在缺血性血管新生中的作用及有關(guān)機(jī)制的研究卻存在諸多爭議。此外，結(jié)合ACEI對腫瘤和視網(wǎng)膜病變等病理性血管生長的抑制作用，更引起了人們對其在血管新生中作用的極大興趣。因此，深入研究ACEI在血管新生中的作用及相關(guān)機(jī)制，對于指導(dǎo)臨床用藥、開發(fā)新的治療策略具有深遠(yuǎn)意義。

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