國內(nèi)鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的研究進展

侯 婷

(協(xié)和干細(xì)胞基因工程有限公司，天津 300384)

鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride，MH)是雙胍類口服降血糖藥，其主要通過抑制肝糖異生，減少肝糖輸出機制，而降低空腹血糖，同時調(diào)節(jié)胰島素受體和受體后作用，提高肝臟以及骨骼肌和脂肪組織胰島素的敏感性，加強葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗，從而能有效地抑制高血糖卻不增加體重和胰島素分泌量，是鹽酸二甲雙胍區(qū)別于其他降糖藥物的顯著特點。因其不良反應(yīng)較小，廣泛應(yīng)用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。鹽酸二甲雙胍為極易水溶性藥物，其口服吸收部位主要局限在小腸，在服用6h后胃腸道吸收完全，但生物利用度較低(50%～60%)[1]，半衰期短且波動較大(0.9～2.6 h)。因此二甲雙胍臨床上需要大劑量多次用藥才能維持有效血藥濃度，其普通制劑治療量通常日服2次或3次,每次500 mg[2]，患者順應(yīng)性差，服藥后主要副作用為惡心、嘔吐、厭食和口中金屬異味、口臭等不良胃腸道反應(yīng)，過量后容易引起乳酸中毒[3]。但因其確切的臨床療效和降糖作用穩(wěn)定、毒副作用小、使用安全、價格適中等優(yōu)點，使得鹽酸二甲雙胍在臨床上仍獲得極為廣泛的使用。

將鹽酸二甲雙胍制成緩釋劑型后，可有效延長藥效維持時間，提高療效，降低鹽酸二甲雙胍的毒副作用[4]。目前，鹽酸二甲雙胍緩釋劑已占據(jù)美國治療糖尿病藥物市場的28%。國內(nèi)雖已有多家藥廠生產(chǎn)鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，但隨著制劑技術(shù)的不斷提高，鹽酸二甲雙胍緩釋制劑仍在不斷的開發(fā)研究當(dāng)中?，F(xiàn)將國內(nèi)鹽酸二甲雙胍緩釋制劑的研究進展綜述如下。

1 緩釋片

1.1骨架緩釋片 陳衛(wèi)等[5]以鹽酸二甲雙胍為模型藥物，采用骨架緩釋技術(shù)，以羥丙甲基纖維素及乙基纖維素為緩釋骨架材料，通過調(diào)整緩釋材料配比，制備相對剛性骨架緩釋片。實驗證明，單一使用羥丙甲基纖維素-乳糖親水凝膠骨架緩釋系統(tǒng)，不能很好的控制藥物釋放，而加入乙基纖維素，則可有效增加骨架剛性，減緩藥物釋放，使鹽酸二甲雙胍更安全平穩(wěn)釋放。

王利勝等[6]采用親水性高分子材料羥丙基甲基纖維素為骨架，制備鹽酸二甲雙胍緩釋片，通過正交試驗法優(yōu)選制劑工藝。采用親水性高分子材料HPMC為骨架，以10%PVP乙醇液為黏合劑，濕法制粒壓制成鹽酸二甲雙胍緩釋片，同時考查了藥物體外釋藥特性。研究結(jié)果表明，本品采用親水性高分子羥丙基甲基纖維素作骨架材料，遇水水化形成凝膠，由于表面藥物溶解較快，當(dāng)凝膠層增厚后，藥物則釋放延緩，故藥物釋放呈現(xiàn)先快后慢的趨勢。服藥后可迅速達(dá)到治療濃度，故不用增加速釋部分，緩釋的藥物用于維持治療濃度，對臨床治療十分有利。

談穎等[7]以羥丙基甲基纖維素HPMC K100M和卡波姆Carbopol 71GNF在鹽酸二甲雙胍緩釋片處方中的用量為考查因素，不同時間點累積釋放度為考查指標(biāo)，應(yīng)用星點設(shè)計-效應(yīng)面法進行實驗設(shè)計[8]，對鹽酸二甲雙胍緩釋片的處方優(yōu)化進行了考查。優(yōu)化處方中HPMC K100M和Carbopol 71GNF的用量分別為片重的8%～15%和10%～13%。最佳處方在各時間點的累積釋放度的實測值與預(yù)測值的偏差均在6%以內(nèi)。自研片和國外進口片在pH為4.5、6.8和水中的累積釋放度相似性因子f2分別為76.60、75.58和72.38。因此通過星點設(shè)計-效應(yīng)面法建立的模型可以用于鹽酸二甲雙胍緩釋片處方的優(yōu)化。

1.2膜控釋鹽酸二甲雙胍緩釋片 李麗杰等[9]將鹽酸二甲雙胍和磷酸氫鈣混合制成素片，稱取增塑劑PEG6000加入乙醇中，溶解后加入一定量的包衣材料Eudragit RS PO、Eudragit RL PO、抗粘劑微粉硅膠和硬脂酸鎂，攪拌均勻后得到混懸型包衣液，以釋放度作為判斷原則，采用薄膜包衣技術(shù)，對素片進行包衣。通過正交試驗確定最佳工藝和處方，制得鹽酸二甲雙胍緩釋片。實驗結(jié)果表明，最佳的制備工藝條件為轉(zhuǎn)量45 r/min，流量1.5 ml/min，溫度35℃，壓力0.5 MPa。

1.3壓制包衣法制備二甲雙胍脈沖緩釋片 王玉等[10]以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為包衣材料，采用壓制包衣法制備二甲雙胍脈沖片。以15%可壓性淀粉作黏合劑制軟材，制得二甲雙胍濕粒，加入1%硬脂酸鎂壓片制得片芯。取羥丙基甲基纖維素適量，以 6%乙基纖維素乙醇液為黏合劑制軟材制粒干燥，再加入1%硬脂酸鎂均勻混合，制成包衣材料，壓制包衣法壓片即得脈沖緩釋片。當(dāng)上下層填料比例為2∶1 時釋放度符合要求，具有很好的緩釋效果，片劑遲滯時間為 5h。

1.4鹽酸二甲雙胍胃漂浮緩釋片 胃漂浮緩釋制劑屬于口服定位釋藥系統(tǒng)，具有吸收部位停留時間長，恒定速率釋藥等特點，是目前國內(nèi)外緩控釋劑型的研究熱點[11]。鹽酸二甲雙胍胃漂浮緩釋劑型通過調(diào)整給藥部位、釋藥速度和減少給藥次數(shù)，避免了血藥濃度的劇烈波動，提高了患者的依從性。黃東坡等[12]采用濕法制粒壓片制備了鹽酸二甲雙胍胃漂浮緩釋片。該片劑具有良好的漂浮特性, 8 h后藥物釋放87%,釋放時間顯著延長。在不同pH值的釋放介質(zhì)中，該片劑均具有良好的釋藥特性,并無顯著差異。藥物通過擴散和凝膠骨架溶蝕協(xié)同作用釋放,釋藥動力學(xué)較好地符合Higuchi關(guān)系。夏清榮等[13]采用干法直接壓片法，以羥丙基甲基纖維素為主要骨架材料，以十八醇和碳酸氫鈉作助漂劑制備鹽酸二甲雙胍胃漂浮緩釋片。結(jié)果表明，該片劑具有良好的漂浮特性，藥物釋放時間可達(dá)6 h以上。最優(yōu)處方是每片含鹽酸二甲雙孤60 mg，HPMC 108 mg，十八醇10 mg，NaHCO35.2 mg，乙基纖維素14 mg，聚乙二醇(PEG 6000)0.1 mg。

2 緩釋微丸

2.1離心造粒法制鹽酸二甲雙胍緩釋微丸 秦超等[14]通過離心造粒法制得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸，以乙基纖維素水分散體和丙烯酸樹脂水分散體( Eudragit NE30D，RS30D) 作為膜控釋包衣材料，制備緩釋微丸，實驗結(jié)果表明，離心造粒制得微丸圓整度好，有一定強度，適合包衣，包衣增重11%時所得的緩釋微丸在12 h內(nèi)具有明顯的緩釋效果，不受釋放介質(zhì)的影響，為零級釋放，且12 h 釋放可以達(dá)到 85%以上。并且鹽酸二甲雙胍緩釋微丸是非 pH 依賴的，釋放機制主要是通過無孔膜擴散作用，微丸緩釋效果明顯。

王曉麗等[15]用離心造粒粉末層積法制備鹽酸二甲雙胍微丸，以鹽酸二甲雙胍、乳糖、微晶纖維素為100∶5∶3的比例，采用多功能微丸包衣造粒機制備鹽酸二甲雙胍微丸，所制備的微丸圓整度好，粒徑均勻，經(jīng)溶出度檢測，含藥微丸20 min的釋放度均超過>75%，釋放完全，含藥丸芯基本無骨架結(jié)構(gòu)，為進一步制備鹽酸二甲雙胍膜控緩釋微丸奠定基礎(chǔ)。

2.2流化床技術(shù)制備鹽酸二甲雙胍緩釋微丸 高春生等[16]采用流化床底噴包衣設(shè)備，首先制備并優(yōu)化鹽酸二甲雙胍的載藥微丸，然后通過實驗考查表明，當(dāng)Eudragit L100-55包衣增重在25%以上時，以水分散體為包衣溶媒并增加隔離層的工藝方法，能使鹽酸二甲雙胍載藥微丸具有較為理想的腸溶特征。胡盛松等[17]采用目前應(yīng)用廣泛的擠出-滾圓方法制備鹽酸二甲雙胍腸溶微丸，選用Eudragit L30D-55進行流化床包衣。結(jié)果表明，制得的腸溶微丸在胃中不被破壞，而在腸中能迅速釋放。

綜上所述，鹽酸二甲雙胍緩釋制劑能降低鹽酸二甲雙胍的毒副作用，減少藥物在體內(nèi)的積蓄，方便患者服用，減少服藥次數(shù)，從而降低了治療成本。因此，鹽酸二甲雙胍緩釋制劑作為2型糖尿病的有效治療藥物將會更廣泛地應(yīng)用于臨床。

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6 王利勝，周莉玲，陳秀娟，等. 鹽酸二甲雙胍緩釋骨架片的研制. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25(12)：1124

7 談穎，林巧平，劉春暉，等. 星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化鹽酸二甲雙胍緩釋片處方. 安徽醫(yī)藥，2011，15(7)：817

8 吳娟，沙先誼，方曉玲.星點設(shè)計-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化普羅布考自微乳化給藥系統(tǒng).復(fù)旦學(xué)報·醫(yī)學(xué)版，2010，37(1)：63

9 李麗杰，王洪光，楊航.膜控釋鹽酸二甲雙胍緩釋片的研制. 青島科技大學(xué)學(xué)報，2007，28(5)：380

10 王玉，王洪光. 壓制包衣法制備二甲雙胍脈沖緩釋片. 西北藥學(xué)雜志，2009，24(1):38

11 陳偉茂.藥物制劑新技術(shù)概述及其藥劑制作中的實例研究.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(7)：15

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13 夏清榮，張維博，李緒奇，等. 鹽酸二甲雙胍胃漂浮片的制備及體外釋放研究. 安徽醫(yī)藥，2012，16(6)：754

14 秦超，尹莉芳，王廣基，等. 鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的制備及體外釋放度考察. 中國新藥雜志，2011，20(21)：2069

15 王曉麗，李曉明，劉吉成. 離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍微丸. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，27(9)：1092

16 高春生，單利，黃健，等.鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成型工藝研究. 中國藥學(xué)雜志，2006，41(24)：1872

17 胡盛松，黃雍，凌可. 擠出-滾圓和流化床包衣法制備鹽酸二甲雙胍腸溶微丸. 中國藥業(yè)，2010，19(19)：35