胰高血糖素樣肽- 1及其類似物的心血管保護(hù)作用研究進(jìn)展*

王 競(jìng)

(天津市人口和家庭公共服務(wù)中心計(jì)劃生育研究所，天津 300191)

胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)是一種由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞——L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，腸腔內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、脂肪等)能直接刺激GLP－1釋放。具有促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌、降低血糖水平、減輕體重等作用，已成為2型糖尿病治療方法研究中的熱點(diǎn)。GLP－1受體(GLP－1R)分布十分廣泛，除了胰腺組織外，還分布于腦、肺、心、腎等器官［1］，其分布的廣泛性也決定了其作用的多樣性。隨著其受體在心血管系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和GLP－1及其類似物的臨床應(yīng)用，目前GLP－1對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用已成為關(guān)注的焦點(diǎn)。研究證實(shí)GLP－1及其類似物對(duì)心血管疾病的作用，包括對(duì)血糖、體重、血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素的作用和針對(duì)心臟及血管的直接作用，但相關(guān)研究還處于探索階段。

1 GLP－1及其受體

1.1 GLP－1的生化特性 GLP－1是由遠(yuǎn)端回腸、直腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的一種腸肽激素，其前體為胰高血糖素原(proglucagon，PG)。編碼PG的基因在胰腺α細(xì)胞和腸道L細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，但該基因在兩種細(xì)胞中的最終加工產(chǎn)物不同。在胰腺、胰高血糖素原被裂解為腸高血糖素相關(guān)性胰多肽、胰高血糖素和胰高血糖素原主要片段。腸道L細(xì)胞分泌的PG則被裂解為腸高血糖素相關(guān)性胰多肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素、GLP－1、插入肽2和GLP－2。GLP－1含有37肽，在腸道中被進(jìn)一步酶解切除 N端6肽，形成GLP－1(7～37)，80% 的GLP－1(7～37)發(fā)生酰胺化，形成GLP－1(7～36)NH2，這兩種形式均具有生物活性［2］。GLP－1的空間構(gòu)象與胰升糖素相似，其 N端區(qū)域是功能區(qū)，通過(guò)結(jié)合(GLP－1R)，發(fā)揮促胰島素合成和釋放的作用;C端區(qū)域?yàn)榉枪δ軈^(qū)域，不能結(jié)合GLP－1R，促胰島素釋放作用極弱。

人們最早發(fā)現(xiàn)的GLP－1生物學(xué)效應(yīng)是其促進(jìn)胰腺的胰島素分泌，且呈葡萄糖濃度依賴性。正常人進(jìn)食后，GLP－1分泌增加，迅速刺激胰島素分泌，有效降低血糖，當(dāng)血糖恢復(fù)正常時(shí)，GLP－1就不再刺激胰島素分泌。食物(特別是葡萄糖、脂肪)等能直接刺激GLP－1的釋放［3］。人體空腹血漿中 GLP－1的基礎(chǔ)水平0.4～ 1.4 pmol/L，餐后 30 ～ 60 min內(nèi)可達(dá)10～12 pmol/L，其高峰濃度與進(jìn)食量及成分密切相關(guān)。GLP－1生物半衰期較短，為1 ～1.5 min，體內(nèi)主要經(jīng)二肽基肽酶Ⅳ(DPP－4)降解，肝臟代謝，腎臟排泄［4］。

1.2 GLP－1受體 GLP－1R是由463個(gè)氨基酸構(gòu)成的G蛋白耦聯(lián)受體，不僅存在于胰腺，也分布于胃腸道、大腦、心、主動(dòng)脈、腎、肺、外周神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官中。其最明顯的特征是有相對(duì)較長(zhǎng)的胞外N端序列，通過(guò)3對(duì)二硫鍵形成一球狀結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域和7個(gè)跨膜區(qū)段間通過(guò)特定氨基酸殘基之間的相互作用形成復(fù)雜的空間構(gòu)象，在配體結(jié)合過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。GLP－1受體分布于多種組織決定了其生物學(xué)作用的廣泛性和重要性。GLP－1R途徑是GLP－1發(fā)揮生物學(xué)功能的主要途徑，通過(guò)與細(xì)胞膜上GLP－1R結(jié)合，激活cAMP為主導(dǎo)的第二信使，活化下游信號(hào)分子，從而發(fā)揮葡萄糖依賴性降糖作用，GLP－1還能激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)、磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶B(PKB)等激酶，增加細(xì)胞鈣內(nèi)流，抑制電壓門控鉀通道開放，發(fā)揮其他廣泛而復(fù)雜的生理功能［5］。

2 GLP-1及類似物的心血管保護(hù)作用

研究證實(shí)GLP－1及其類似物對(duì)心血管疾病的作用，包括對(duì)血糖、體重、血壓、血脂等心血管危險(xiǎn)因素的作用和針對(duì)心臟及血管的直接作用。

2.1 GLP－1對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的作用 有效降糖是糖尿病治療的重中之重，但低血糖的危害也毋庸置疑，多數(shù)降糖藥物除低血糖副作用外，體重增加伴隨血壓升高、低密度脂蛋白膽固醇升高及慢性炎癥發(fā)生等都是影響患者預(yù)后的重要問(wèn)題，GLP－1及類似物在降糖治療同時(shí)，以其低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，同時(shí)減輕體重而受到青睞。GLP－1在有效降低血糖的同時(shí)，能有效地降低體質(zhì)量，同時(shí)能夠降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、降低胰島素抵抗。

Klonoff等［6］報(bào)道2型糖尿病患者連續(xù) 36個(gè)月使用GLP－1激動(dòng)劑Exenatide，糖化血紅蛋白平均降低1.1%，體質(zhì)量下降5.3 kg，三酰甘油降低12%，總膽固醇下降5% ，低密度脂蛋白下降6% ，高密度脂蛋白增加24%。Poornmia等［7］在肥胖、高血壓、糖尿病的大鼠中也觀察到類似現(xiàn)象。Viswanathan等［8］證實(shí)，患者使用GLP－1類似物后，三酯甘油降低達(dá)26%，C反應(yīng)蛋白降低達(dá)34%，即GLP－1可以改善脂代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉和脂肪組織存在 GLP－1受體，給2型糖尿病患者或切除胰腺的犬皮下注射GLP－1，可以明顯提高其胰島素的敏感性。在腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的胰島素抵抗3T3－L1脂肪細(xì)胞模型中，GLP－1可通過(guò)促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取來(lái)改善胰島素抵抗，磷酸化胰島素受體β、胰島素受體底物和糖原合酶激酶3β等因子可能參與其中［9］。研究表明，外周靜脈或腦室內(nèi)注射GLP－1呈劑量依賴性誘導(dǎo)動(dòng)物心率增快、血壓升高，該作用通過(guò)GLP－1R介導(dǎo)，可被GLP－1R拮抗劑阻滯，但目前在人類使用GLP－1或GLP－1R激動(dòng)劑均未發(fā)現(xiàn)心率或血壓明顯增加，相反，長(zhǎng)期使用GLP－1R受體激動(dòng)劑可以在一定程度上降低收縮壓和舒張壓，而不明顯增加心率［6，10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1在低劑量時(shí)表現(xiàn)出雙向作用，即初用時(shí)增加血壓，隨后降低血壓，推測(cè)該雙向作用緣于代謝產(chǎn)物 GLP－1(9－36)對(duì)血管的舒張效應(yīng)［11］。在高血壓小鼠中，GLP－1類似物可減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的ERK1/2磷酸化，抑制鈉離子重吸收，從而發(fā)揮降血壓作用［12］。在糖尿病患者中，GLP－1類似物能同時(shí)降低患者收縮壓3.7 mm Hg和舒張壓2.3mmHg［13］，該作用在3年的隨訪中得到證實(shí)( 收縮壓和舒張壓分別降低 3.5 mm Hg 和 3.3 mmHg)［6］，但患者血壓降低與體重降低關(guān)系密切，GLP－1及類似物降壓作用是否獨(dú)立于其降糖作用還未可知。而LEAD研究已顯示，利拉魯肽(GLP－1類似物制劑，商品名諾和力)可使收縮壓降低2～6 mmHg。第70屆ADA年會(huì)發(fā)布了LEADTM研討的六項(xiàng)綜合分析結(jié)果顯示:使用利拉魯肽的患者，無(wú)論同期是否服用降壓藥，第26周時(shí)的收縮壓均明顯低于基線值，而使用安慰劑者收縮壓無(wú)顯著變化。這說(shuō)明，利拉魯肽的降壓效果獨(dú)立于同期服用的降壓藥物。GLP－1R激動(dòng)劑能降低糖尿病患者的血壓，一方面可能是繼發(fā)于其他心血管危險(xiǎn)因素的改善，另一方面可能是由于GLP－1能改善糖尿病患者血管內(nèi)皮功能。GLP－1能促進(jìn)利尿及尿鈉排泄，可能也是其降低血壓的原因。

2.2 對(duì)心臟及血管的直接作用

2.2.1 GLP－1對(duì)血管及血管內(nèi)皮的作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能異常是糖尿病大血管病變的重要因素之一，并且與胰島素抵抗和高血糖關(guān)系密切。GLP－1不僅可以通過(guò)作用于心血管的相關(guān)危險(xiǎn)因素間接改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，還能直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。

GLP－1及其類似物具有GLP－1R依賴性改善血管內(nèi)皮功能作用，可依賴NO和非 NO途徑，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，上調(diào)一氧化氮合酶(NOS)，增加NO產(chǎn)生，從而減輕頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生，改善內(nèi)皮細(xì)胞活性［14］。Arakawa 等［15］發(fā)現(xiàn)，GLP －1 類似物艾塞那肽處理ApoE－/－小鼠，能通過(guò) cAMP/PKA途徑抑制TNF－α、MCP－1 mRNA的表達(dá)，可減少單核巨噬細(xì)胞向血管內(nèi)膜聚集，改善動(dòng)脈硬化斑塊。Murthy等［16］研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽可以上調(diào) NOS，減輕大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生，且該作用不依賴其降糖作用。糖基終末化產(chǎn)物(AGE)及受體(RAGE)常導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，Yuji等報(bào)道GLP－1可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)基因表達(dá)［17］，改善血管內(nèi)皮功能。GLP－1可以活化腺苷酸激酶脂肪酸活化酶(AKT)［18］，通過(guò) AKT刺激內(nèi)皮細(xì)胞的 NO合成酶，減少氧化應(yīng)激，直接改善異常的血管內(nèi)皮功能。Nystrom等［19］已經(jīng)證實(shí)，冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞有GLP－1受體的表達(dá)，在患有冠狀動(dòng)脈疾病的2型糖尿病患者中，使用GLP－1可以使內(nèi)皮功能障礙得到改善。有學(xué)者［20］發(fā)現(xiàn)，GLP－1可增加非糖尿病患者前臂動(dòng)脈內(nèi)皮依賴的血流。然而 Nystrm等［19］研究表明，GLP －1對(duì)2型糖尿病患者有相似的作用，但不能明顯影響健康受試者的動(dòng)脈血流。Sokos等［21］用 GLP－1治療心力衰竭，發(fā)現(xiàn)GLP－1治療后患者心排血量明顯增加，而血壓無(wú)明顯變化，證實(shí) GLP－1能引起外周血管舒張。

GLP－1還可以通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡而改善內(nèi)皮功能。研究顯示，利拉魯肽可稀釋 TNF－α和輕度高血糖血癥(10 mmol/L)介導(dǎo)的PAI－1和人血管內(nèi)皮細(xì)胞(hVECs)上的血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能［22］。GLP－1及其類似物能減少核因子－κB(NF－κB)轉(zhuǎn)位，降低高敏 C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)水平，抑制血管細(xì)胞黏附分子－1(VCAM－1)、腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)、單核細(xì)胞趨化蛋白 －1(MCP－1)、血漿纖溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1) 等炎癥因子表達(dá)［17，23－24］，該作用已在人血管內(nèi)皮細(xì)胞、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和ApoE轉(zhuǎn)基因小鼠中得到證實(shí)。利拉魯肽(300μg/kg)處理 ApoE－/－小鼠 4周，可見內(nèi)皮功能顯著改善，優(yōu)于對(duì)照。對(duì)油紅O染色ApoE－/－小鼠胸主動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓觀察，利拉魯肽組小鼠動(dòng)脈粥樣硬化損傷減輕，提示GLP－1類似物可能減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［21］。

2.2.2 GLP －1對(duì)心臟的作用

2.2.2.1 GLP－1對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能的作用 GLP－1通過(guò)受體作用于心肌細(xì)胞，對(duì)維持心肌正常的結(jié)構(gòu)與功能有著重要作用。Nikolaidis等［25］在快速起搏構(gòu)建的擴(kuò)張型心肌病犬模型中，持續(xù)48 h靜滴 rGLP－1，在增加心肌對(duì)葡萄糖的攝取及胰島素敏感性同時(shí)，發(fā)現(xiàn)GLP－1能顯著增加心輸出量、左室壓力變化速率，顯著改善左室收縮與舒張功能。Poornima等［26］給心力衰竭的高血壓大鼠腹腔注射GLP－1，3個(gè)月后能改善大鼠生存率、提高心臟收縮功能，增加心肌葡萄糖攝取，減少心肌細(xì)胞凋亡。敲除GLP－1受體后，大鼠左心室室壁明顯增厚，左室舒張末期壓力增加并表現(xiàn)出心肌收縮功能受損［27］。在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):GLP－1及類似物亦能改善心力衰竭患者心肌舒張功能，增加左室射血分?jǐn)?shù)，提高心肌最大氧耗。Sokos等［21］在對(duì)糖尿病或正常血糖并發(fā)嚴(yán)重心力衰竭患者的單中心非隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，在正常心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用GLP－1治療5周，12名患者的左室射血分?jǐn)?shù)、心肌最大氧耗，以及生活質(zhì)量都得到明顯改善。Thrainsdottir等［28］報(bào)道，6名2型糖尿病并發(fā)慢性心力衰竭患者使用GLP－1治療3 d，心臟舒縮功能均有改善趨勢(shì)。上述作用系GLP－1對(duì)心肌直接作用還是因外周血管阻力降低所致的間接作用，尚有待進(jìn)一步研究。GLP－1及其類似物改善心力衰竭作用，可能與增加心肌葡萄糖攝?。?9］、改善胰島素敏感性、促進(jìn) Akt表達(dá)、抑制caspase－3活性、減少心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)［30］。國(guó)內(nèi)邊云飛等［31］研究結(jié)果，GLP－1可以逆轉(zhuǎn)高糖所致的心室肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷及凋亡，對(duì)心室肌細(xì)胞起保護(hù)作用;PI3K－Akt通路的抑制劑LY294002可以阻斷GLP－1對(duì)心室肌的保護(hù)作用，提示PI3K－Akt通路是GLP－1發(fā)揮保護(hù)作用的途徑之一。

2.2.2.2 GLP －1 對(duì)抗缺血/再灌注損傷的作用 心肌缺血/再灌注是急性心肌梗死中最主要的病理生理過(guò)程，體內(nèi)及體外動(dòng)物試驗(yàn)均已證實(shí)，GLP－1能降低再灌注后乳酸鹽生成、減少梗死面積、提高室壁運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)，還可促進(jìn)心肌缺血后左室功能的恢復(fù)，減少心肌缺血/再灌注引起的損傷。

在缺血再灌注乳鼠心肌模型中，心肌缺氧30min前輸注GLP－1可顯著降低乳酸脫氫酶、細(xì)胞凋亡率和caspase 3等心肌細(xì)胞損傷的指標(biāo)［30］。研究證明，GLP－1這種心肌保護(hù)作用，是通過(guò)啟動(dòng) PI3K/AKT和MAPK介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的［30］。Bose等［32］在大鼠在體及離體心臟缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，缺血前給予GLP－1治療直至再灌注結(jié)束，可以顯著增加BAD磷酸化，減少心肌梗死面積。該作用能被GLP－1R拮抗劑 Exendin(9－39)、cAMP抑制劑Rp－cAMP、PI3K抑制劑LY294002以及 P42/44MAPK抑制劑 UO126阻斷，提示GLP－1保護(hù)缺血心肌的機(jī) 制 可 能 與 GLP－1R、cAMP、PI3K、MAPK 等信號(hào)通路相關(guān)。Nikolaidis等［33］的研究表明，GLP－1可以減輕短暫冠狀動(dòng)脈閉塞動(dòng)物的局部心肌收縮功能障礙，改善左室舒張功能。Noyan－Ashraf等［34］用利拉魯肽給糖尿病及正常小鼠心肌梗死前進(jìn)行預(yù)處理，腹腔注射7d，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能增加糖原合成激酶3β的磷酸化水平，上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 β/δ(PPARβ/δ)、核因子相關(guān)因子－2和血紅素加氧合酶－1(HO－1)等基因表達(dá)，從而改善左室功能，減少心肌梗死面積，以及小鼠心肌梗死后心臟破裂的發(fā)生。GLP－1及其類似物在人體缺血性心臟病中的報(bào)道較少，各項(xiàng)研究的病例數(shù)有限。Nikolaidis等［35］用 GLP－1治療伴有嚴(yán)重收縮功能障礙心肌梗死血管成形術(shù)后患者，其左室射血分?jǐn)?shù)、缺血帶局部及總體室壁的運(yùn)動(dòng)評(píng)分指數(shù)均得到明顯提高。Sokos等［36］對(duì)20例接受冠狀動(dòng)脈旁路移植的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病并發(fā)2型糖尿病患者術(shù)前12 h至術(shù)后48 h給予GLP－1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大大減少了大劑量胰島素需要量，血糖控制良好，同時(shí)正性肌力藥物及血管活性藥物使用量減少。GLP－1對(duì)缺血/再灌注的心肌保護(hù)機(jī)制尚不完全清楚。目前認(rèn)為，此作用獨(dú)立于血糖和血胰島素水平等因素之外，通過(guò)心臟GLP－1R而發(fā)揮作用。GLP－1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖攝取、促進(jìn)糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌細(xì)胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1可通過(guò)GLP－1受體依賴性和非受體依賴性途徑促進(jìn)缺血/再灌注后心室功能的恢復(fù)［12］。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，GLP－1及其類似物具有十分重要的心血管保護(hù)作用，經(jīng) GLP－1R和(或)非受體途徑作用于心肌、血管、內(nèi)皮，除減低心血管危險(xiǎn)因素外，尚具有增心肌葡萄糖攝取，改善內(nèi)皮功能，減少心肌梗死面積，抗炎癥及抗動(dòng)脈硬化，抑制血管內(nèi)皮、心肌細(xì)胞凋亡等作用。但其在心血管疾病中的具體作用機(jī)制尚不明確。探索GLP－1及其類似物的心血管保護(hù)作用將為今后治療糖尿病心肌病及心血管疾病提供一種新方法。

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