聽神經(jīng)科學(xué)與聽神經(jīng)病的認(rèn)識(shí)

聽覺系統(tǒng)對聲信號(hào)的時(shí)間特征進(jìn)行編碼的能力是人類對言語理解、聲源定位、在競爭性背景噪聲中識(shí)別有意義的聽覺信號(hào)的基礎(chǔ)?！奥犐窠?jīng)病”是一個(gè)臨床診斷，它常用于描述臨床表現(xiàn)為“能聽到但聽不懂言語”的在聲音時(shí)間處理上存在障礙的患者。該臨床問題是由于聽神經(jīng)、內(nèi)毛細(xì)胞和/或它們的突觸異常所導(dǎo)致的聽神經(jīng)活動(dòng)障礙(Starr et al.，2008)。本文中，我將回顧導(dǎo)致診斷這種特殊類型的聽損傷的早期聽神經(jīng)科學(xué)研究，此外還綜述該疾病的一些特點(diǎn)以及提出對以后診斷、研究和治療方向的建議。

大約80年前電生理學(xué)已經(jīng)發(fā)展到能對感覺系統(tǒng)的基本特性進(jìn)行分析。這里有一些關(guān)鍵性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，它們能識(shí)別出由耳蝸感覺細(xì)胞和聽神經(jīng)所產(chǎn)生的電位。在1930年Wever 和Bray 的實(shí)驗(yàn)中 (http://www.nap.edu/html/biomems/ewever.html)，將一個(gè)電極放在貓的聽神經(jīng)上，發(fā)現(xiàn)純音刺激產(chǎn)生的交流電位，電位的改變與聲刺激的波形非常相似，他們證實(shí)了從聽神經(jīng)上記錄到由一個(gè)純音或言語聲誘發(fā)的電位可以傳到另一間房間的揚(yáng)聲器里，且播出的聲音更大；Wever 和 Bray 確認(rèn)電位來源于神經(jīng)，因?yàn)楫?dāng)電極放置位置的遠(yuǎn)端神經(jīng)被切斷時(shí)，電位消失了；但Wever 和 Bray在切斷神經(jīng)后沒有去檢查耳蝸，忽略了該方法也切斷了神經(jīng)的血管，阻止了流向耳蝸的血流。Adrian等(1931)(當(dāng)時(shí)著名的生理學(xué)家之一)發(fā)現(xiàn)電位實(shí)際上是由耳蝸?zhàn)陨懋a(chǎn)生的，并且反映了感覺毛細(xì)胞的機(jī)械運(yùn)動(dòng)。Adrian等將這種與麥克風(fēng)里的振動(dòng)膜的機(jī)械振動(dòng)產(chǎn)生的相類似電位稱為“微音器電位”。 Hallpike 和Rawdon-Smith(1934)通過詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)表明耳蝸和神經(jīng)元對微音電位的產(chǎn)生都起到作用(www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1394324)。Davis和Saul發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)電位的振幅比微音電位低，但是不管是耳蝸還是神經(jīng)產(chǎn)生的電位都能如實(shí)的復(fù)制低頻言語聲。聽神經(jīng)電位被稱為神經(jīng)聲能電位(neurophonics)，而耳蝸電位為微音電位，因此耳蝸微音電位和神經(jīng)聲能電位都是感受器和神經(jīng)元對聲刺激所產(chǎn)生的信號(hào)進(jìn)行時(shí)間特征編碼協(xié)同作用的例證。

Clark等(1961)在波士頓郊外的MIT計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)室對聽神經(jīng)和耳蝸活動(dòng)客觀檢查進(jìn)行了確認(rèn)，這被認(rèn)為是致關(guān)重要的一步，這依賴于計(jì)算機(jī)的發(fā)展，他們通過對刺激聲產(chǎn)生的大腦活動(dòng)在時(shí)間上鎖相進(jìn)行平均疊加。該計(jì)算機(jī)能儲(chǔ)存并對各個(gè)時(shí)間鎖相事件進(jìn)行求和，并且能給出相同刺激聲重復(fù)刺激的平均疊加后的電位。1962年我有機(jī)會(huì)使用了最早的計(jì)算機(jī)之一，當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室因?yàn)殡娮佑?jì)算機(jī)(LINC)而變得很有名。我曾經(jīng)在活動(dòng)的貓雙側(cè)耳蝸、腦干、丘腦和聽皮質(zhì)等位置植入電極研究聽覺通路活動(dòng)，我能觀察到聽覺通路中每個(gè)電極記錄到的對聲音的反應(yīng)電位，并分析他們的到達(dá)時(shí)間和振幅。這種試驗(yàn)是很耗時(shí)間的，我們將耳蝸電極的輸出端連接至計(jì)算機(jī)(LINC)，并在一個(gè)短的時(shí)間內(nèi)確定多數(shù)的偏移持續(xù)超過5 ms的平均疊加電位。我意識(shí)到這些結(jié)果的復(fù)雜性，但這無關(guān)緊要，這些結(jié)果最終導(dǎo)致通過頭皮電極記錄聽神經(jīng)和腦干通路電活動(dòng)的遠(yuǎn)場記錄方式。這些電位有很多名字，包括聽性腦干反應(yīng)(ABR)。 平均疊加的聽覺電位很快在MIT由Geisler以及在St Louis由Hallowell Davis (1976) 驗(yàn)證了聽覺皮層電位，隨后在UCSF由Jewett和Williston以及在以色列由Sohmer和Feinmesser(1976)發(fā)現(xiàn)了聽神經(jīng)和腦干的平均疊加電位，這些平均疊加電位為研究聽覺通路不同層面的眾多神經(jīng)元活動(dòng)提供了一個(gè)窗口，致使Galambos 和Hecox (1978)在20世紀(jì)70年代就能確定兒童和嬰兒的“聽覺”反應(yīng)閾。在歐文(Irvine)加利福利亞我的實(shí)驗(yàn)室，我們常用ABR技術(shù)去確定聽神經(jīng)功能障礙的部位?，F(xiàn)在ABR常規(guī)用于聽力篩查測試(或者是評估耳聾程度)，或用于確定新生兒聽神經(jīng)和腦干通路的功能。

Hausler和 Levine (1980)首先在聽覺通路腦干損害的患者身上，對影響感知(perception)和ABR結(jié)果的聽覺時(shí)間處理異常進(jìn)行了描述。這些患者盡管耳間強(qiáng)度信息處理正常，但雙耳間時(shí)間差閾提高。這些患者盡管單耳知覺和ABR正常，但從雙耳輸入信號(hào)在兩耳的整合中出現(xiàn)異常。

ABR是一項(xiàng)聽覺時(shí)域處理(auditory temporal processes)的客觀檢查我第一次遇到Eve(和David McPherson一起)是在1989年，一個(gè)只有輕度聽力損失、但ABR缺失的11歲患者轉(zhuǎn)診到我這里。我們確認(rèn)其ABR缺失，而耳蝸微音電位確實(shí)存在，耳聲發(fā)射也存在。Eve描述她的問題是聽得到但是聽不懂，她的神經(jīng)系統(tǒng)檢查均完全正常，她的言語理解受損嚴(yán)重，超出了常見的輕度聽力損失患者的程度。ABR、中潛伏期和皮質(zhì)反應(yīng)成分全部缺失，她的視覺和軀體感覺誘發(fā)電位存在。在曾凡鋼和Bob Shannon的幫助下進(jìn)行了心理物理學(xué)的檢查，結(jié)果顯示時(shí)域信息處理異常(探測短時(shí)程無聲間隙的閾值，采用時(shí)間信息進(jìn)行雙耳刺激的偏側(cè)優(yōu)勢，雙耳節(jié)拍給聲，掩蔽強(qiáng)度差，對低頻音調(diào)改變的辨別)，相反，強(qiáng)度或高頻音調(diào)改變的辨別功能正常。1991年由9位作者(Starr等, 1991)聯(lián)合報(bào)道了Eve的病案，它是一個(gè)聽覺時(shí)間處理受到損害后影響聽感知和聽覺誘發(fā)電位的病例，可能由于聽神經(jīng)、內(nèi)毛細(xì)胞或其突觸受損而保持功能的外毛細(xì)胞存在引起。很快有ABR缺失而耳聲發(fā)射存在的很多其他患者也被確認(rèn)(Kraus 等,1984; Berlin 等, 1993; Kaga 等，1996)。在回顧性的研究中，Hallowell Davis 確認(rèn)在70年代早期他使用ABR檢查時(shí)有2%～3%的兒童有同樣的ABR缺失。我和Yvonne Sininger很快發(fā)現(xiàn)更多的成人和兒童有相同的臨床特征表現(xiàn)。我們和Terry Picton、Chuck Berlin 在路易斯安那州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心討論了我們的患者，并且了解到他們也有相同表現(xiàn)的患者。我們在紐奧爾良市組成團(tuán)隊(duì)聚在一起對這些患者再次檢查以了解這些患者的病情，當(dāng)我對這些患者做神經(jīng)學(xué)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中8人有明顯的全身周圍神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)， Eve甚至在1989年還是正常的，現(xiàn)在也有神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)。因此我們贊同將這種障礙叫“聽神經(jīng)病”，它可以被理解成聽神經(jīng)或/和內(nèi)毛細(xì)胞連接的突觸，也是聽覺外周部位，受到影響時(shí)導(dǎo)致一種特殊的聽覺時(shí)間處理障礙(Starr 等., 1996)

我們在路易斯安那州立大學(xué)的團(tuán)隊(duì)提出對成人和兒童進(jìn)行三項(xiàng)客觀的臨床檢查可以指導(dǎo)診斷聽神經(jīng)病。這些檢查包括：①ABR缺失或嚴(yán)重異常(在成人和兒童明顯超出了聽力損失的程度；當(dāng)前采用ABR進(jìn)行新生兒聽力篩查，正好在嬰兒期)。②耳蝸微音電位(CM)和/或耳聲發(fā)射存在。這點(diǎn)必須說明，因?yàn)閷⒔?/3的聽神經(jīng)病患者耳聲發(fā)射消失但耳蝸微音電位仍然存在。③中耳聲反射引不出(或閾值明顯增高)。附加的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們認(rèn)為有些必要的行為測試也是重要的附加判斷標(biāo)準(zhǔn)。④言語感知(識(shí)別閾)(speech perception(reception))受損超出了聽力損失程度的預(yù)期值。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)然不適用于新生兒、嬰兒和那些極重度聽力損失，患者難以進(jìn)行言語接受和心理物理學(xué)測試。⑤輔助標(biāo)準(zhǔn)包括試用助聽器對言語理解得不到改善。

聽神經(jīng)?。赫系K(the disorder) 我們現(xiàn)在知道聽神經(jīng)病有多種病因并可在所有年齡的人群中發(fā)病，雖然在外周聽覺受損的部位和病因方面該病的臨床表現(xiàn)相似，但癥狀的程度可能相差很大。該病的病程有固定不變的、漸進(jìn)性的、甚至還有改善的等(Attias等 2007)。聽神經(jīng)病也可以沒有癥狀，對這種情況不必吃驚，就像許多醫(yī)學(xué)疾病在癥狀出現(xiàn)之前就可通過實(shí)驗(yàn)室檢查檢測到。病因的種類分布隨著年齡的改變而改變，典型的新生兒聽神經(jīng)病以代謝異常為多，如缺氧，高膽紅素血癥、以及感染等；健康新生兒中的聽神經(jīng)病通過使用ABR和OAE進(jìn)行普遍的新生兒聽力篩查可被發(fā)現(xiàn)，其病因常為遺傳基因；當(dāng)兒童入校并接受強(qiáng)制性的聽力篩查時(shí)，毫無疑問有聽力障礙的兒童就會(huì)被發(fā)現(xiàn)，其中一些很可能將會(huì)加做客觀測試以發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)病，學(xué)齡期兒童的病因還沒有被完全認(rèn)識(shí)，但是基本包括基因、免疫、感染、腫瘤、先天性和代謝性的病因 (Sinninger和 Starr, 2001)。

人工耳蝸植入對一些聽神經(jīng)病患者效果很好，現(xiàn)在人工耳蝸植入對許多雙側(cè)重度感音神經(jīng)性聾兒童是可以選擇的治療措施。然而有些聽神經(jīng)病患者對于助聽器或人工耳蝸效果很好，而有些不需任何處治效果也還可以。因此，重要的是告誡人們記住該如何去處理這些患者和他們的癥狀，而不是做些診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查。

總結(jié)：未來的挑戰(zhàn)是明確這些“聽神經(jīng)病”障礙的潛在的分子學(xué)機(jī)制及其檢測方法以及提供對內(nèi)毛細(xì)胞、聽神經(jīng)末梢突觸和聽神經(jīng)功能的影響。這些新知識(shí)將會(huì)使具有特殊病因和聽覺時(shí)間處理障礙的聽神經(jīng)病的治療備受關(guān)注。