中草藥來源的醛糖還原酶抑制劑研究進展

唐青濤

無限極(中國)有限公司，廣東廣州 510000

醛糖還原酶(Aldose reductase，ALR2，EC 1.1.1.21)，以下簡稱“AR”是多元醇代謝通路的關(guān)鍵酶，以還原型輔酶II(NADPH)為輔酶，催化葡萄糖還原為山梨醇。山梨醇在糖尿病動物的各種組織和在高糖條件下培養(yǎng)的細胞中的過量積累，可能是糖尿病并發(fā)癥，如后囊膜混濁(posterior capsule opacification)、黃斑水腫(macular edema)和黃斑變性(macular degeneration)等發(fā)病機理的關(guān)鍵因子。最新的研究顯示醛糖還原酶除了與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，其催化活性在一些炎癥性疾病，如:動脈粥樣硬化，敗血癥、哮喘、葡萄膜炎、結(jié)腸癌中起到關(guān)鍵作用。另外，醛糖還原酶被發(fā)現(xiàn)在人類癌癥，如:肝癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮頸癌和卵巢癌和炎癥性腸病中過度表達。目前，一些醛糖還原酶抑制劑，如雷尼司他(ranirestat)、泊那司他(ponalrestat)、rinalrestat、risarestat，rmirestat，索白尼爾(sorbinil)，小檗堿(berberine)在進行臨床試驗。由于AR抑制劑已在進行糖尿病并發(fā)癥的三期臨床試驗，因此以上AR抑制劑有望成為安全的抗炎癥藥物。未來AR抑制劑的使用在下調(diào)的主要炎性病變?nèi)绨┌Y和心血管疾病的控制方面有較好的應(yīng)用前景。本文就近年報道的對AR具有抑制作用的中草藥及其活性成分的研究進展進行綜述，并對其在治療糖尿病及其并發(fā)癥上的應(yīng)用現(xiàn)狀進行了介紹。

AR抑制劑按來源一般分為三類:中草藥來源的黃酮類化合物，微生物來源的抗生素類及化學合成的羧酸類、海因類、苯丙吡喃酮類化合物。中草藥AR抑制劑作為天然植物來源，無明顯不良反應(yīng)，且來源廣泛，其不良反應(yīng)遠低于化學合成及微生物來源的AR抑制劑，因而在糖尿病并發(fā)癥的治療和預防方面顯示了良好的應(yīng)用前景。迄今文獻報道對AR有抑制作用的中草藥成份主要為黃酮類、羧酸類、多元酚類，但國內(nèi)外研究較多的仍然集中在黃酮類化合物上［1］。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)此類黃酮類化合物有槲皮素(quercetin)、水飛薊素(silymarin)、葛根素(puerarin)及其黃芩苷(baicalim)等［2］。除此之外，其他有抑制AR活性的中草藥被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。

1 燈盞細辛

曹惠芬等人［3］研究了燈盞細辛等8種中藥對人醛糖還原酶活性的影響。研究結(jié)果表明燈盞細辛對人AR有較強的抑制活性，抑制率達88.47%，強于陽性對照藥槲皮素的抑制率68.72%。燈盞細辛屬于活血化瘀之品，與中醫(yī)糖尿病并發(fā)癥屬久病入絡(luò)病機相符，近年來的臨床研究也表明燈盞細辛對糖尿病并發(fā)癥有顯著治療作用，但對其治療機理尚需開展進一步研究。

2 巴戟天

胡書群等［4］研究了中藥巴戟天水溶性成分對晶狀體醛糖還原酶(AR)的抑制作用，實驗結(jié)果顯示巴戟天水溶性成分對豬晶狀體醛糖還原酶的半數(shù)抑制濃度(IC50)為25 mg/L，對大鼠晶狀體醛糖還原酶的IC50為46 mg/L。表明中藥巴戟天水溶性成分對大鼠和豬晶狀體醛糖還原酶有抑制作用。

3 新疆鼠尾草

李敏研究了新疆鼠尾草各提取物抑制醛糖還原酶的活性，發(fā)現(xiàn)新疆鼠尾草80%甲醇提取物的抑制率最高，在100 μg/mL 時抑制率達 95.10%，IC50為11.40 μg/mL，新疆鼠尾草地上部分各提取物及丹酚酸K對醛糖還原酶均表現(xiàn)出良好的抑制效率［5］。

4 菝葜

沈忠明等人從菝葜中分離并鑒定出一種具有顯著降血糖活性的化合物，結(jié)構(gòu)為3(S)-5，7，4’-三羥基二氫黃酮(柚皮素)，具有α-葡萄糖苷酶和醛糖還原酶抑制活性。柚皮素為首次從菝葜中分離得到的降血糖有效成分，當加入4 μL濃度為1 mg/mL的柚皮素時，對醛糖還原酶的抑制率為34.2%。當柚皮素的量增加到10 μL時，抑制率可達到100% ，表明柚皮素對醛糖還原酶有較強的抑制作用［6］。

5 荔枝

Lee SJ等人的研究發(fā)現(xiàn)荔枝果的甲醇提取物和乙酸乙酯提取物的半抑制濃度(IC50)分別是3.6和0.3 mg/mL。從乙酸乙酯提取物中中分離并鑒定四種化合物:D-甘露醇、2，5-二羥基苯甲酸、飛燕草-3-O-β-吡喃半乳糖-39、59-2-O-β-吡喃葡萄糖苷、飛燕草-3-O-β-吡喃半乳糖-39-O-β-吡喃葡萄糖苷。其中，飛燕草-3-O-β-吡喃半乳糖-39-O-β-吡喃葡萄糖苷對醛糖還原酶抑制活性最強，其半抑制濃度(IC50)為0.23 mg/mL，顯示在預防和治療糖尿病并發(fā)癥方面有較好的應(yīng)用潛力［7］。

6 樹舌靈芝

樹舌靈芝，又叫樹舌，拉丁名 Ganoderma applanatum(Pers.)Pat.屬靈芝科靈芝屬。Lee S等人研究了來源于樹舌靈芝子實體的醛糖還原酶抑制劑。樹舌靈芝的甲醇提取物和乙酸乙酯提取物顯示有一定抑制醛糖還原酶的活性，其半抑制濃度分別是1.7 mg/mL和0.8 mg/mL。從有活性的乙酸乙酯提取物中分離了7種成分:D-甘露糖、2-甲氧基脂肪酸、腦苷脂、胡蘿卜苷、2，5-二羥基苯乙酮、2，5-二羥基苯乙酸、原兒茶醛。其中，原兒茶醛對醛糖還原酶抑制活性最強，其半抑制濃度(IC50)為0.7 mg/mL，提示在預防和治療糖尿病并發(fā)癥方面有較好的應(yīng)用潛力［8］。

7 牛至

牛至為唇形科植物牛至Origanum vulgare Linn的干燥地上部分，具有清熱解毒、利水消腫之功效，主治中暑、感冒、頭痛、身痛、急性腸炎及腹痛吐瀉等癥。

Catherine Koukoulitsa等人［9］研究了牛至甲醇提取物和甲醇水提取物對醛糖還原酶的抑制作用，結(jié)果表明牛至甲醇提取物在31.4 μg/mL濃度下對醛糖還原酶的抑制率為58%，而牛至甲醇水提取物(甲醇∶水 =5∶1)在20.9 μg/mL 濃度下對醛糖還原酶的抑制率為71.0%。牛至甲醇水提取物和甲醇提取物在相同濃度(62.7 μg/mL)下有更高的醛糖還原酶抑制活性，其抑制率達81.3%。

8 苦參

別名地槐、苦骨、山槐子、地骨，為豆科植物苦參的干燥根，能清熱燥濕，殺蟲，利尿。Jung HA等人的研究發(fā)現(xiàn)［10］，苦參異戊烯基黃酮類化合物對小鼠晶狀體醛糖還原酶、人重組醛糖還原酶和糖基化終產(chǎn)物(Glycation Endproduct)的形成有抑制活性。在研究的苦參化學成分中，兩個異戊烯基查耳酮成分-去甲脫水淫羊藿(desmethylanhydroicaritin，1)和8-lavandulylkaempferol(2)和五個異戊烯基黃烷酮成分-苦參醇(kurarinol，8)，苦參黃素(kurarinone，9)，(2S)-2'-甲氧基苦參酮(10)，2S-3β，7，4’-三羥基-5-甲氧基-8-(γ，γ-二甲基烯基)-黃烷酮［(2S)-3beta，7，4'-trihydroxy-5-methoxy-8-(gamma，gamma-dimethylally)-flavanone，11］ 和苦參新醇 E(kushenol E，13)對小鼠晶狀體醛糖還原酶有潛在的抑制活性，其 IC50分別是 0.95，3.8，2.13，2.99，3.77，3.63 和7.74 mmol/L，而槲皮素對小鼠晶狀體醛糖還原酶活性的IC50為7.73 mmol/L。而對于人重組醛糖還原酶，大部分異戊烯基黃烷酮有明顯的抑制活性。所有被研究的異戊烯基黃烷酮，如去甲脫水淫羊藿(desmethylanhydroicaritin，IC500.45 mmol/L，1)、8-lavandulylkaempferol(IC500.79mmol/L，2)、苦參新醇 E(kushenol E，IC500.85，13)及一個異戊烯基查耳酮成分-狹葉槐查爾酮(Kuraridin，IC500.27 mmol/L)和一個異戊烯基黃烷酮成分，(2S)-，7，4’-二羥基-5-甲氧基-8-(γ，γ-二甲基烯基)-黃烷酮［(2S)-，7，4'-dihydroxy-5-methoxy-8-(gamma，gamma-dimethylally)--flavanone，IC500.37 mmol/L，12］有顯著的抑制活性，實驗對照依帕司他(Epalresta)的 IC50為0.28 mmol/L。有趣的是，含有3-羥基基團的異戊烯基黃烷酮成分 1(IC50104.3 mg/mL)、2(IC50132.1 mg/mL)、3(IC5084.6 mg/mL)和11(IC50261.0 mg/mL)，也具有很好的糖基化終產(chǎn)物形成的抑制活性，陽性對照氨基胍(aminoguanidine)的 IC50為115.7 mg/mL。因此苦參及其異戊烯基黃酮類成分能抑制糖尿病并發(fā)癥及相關(guān)疾病的形成過程，有較好的應(yīng)用前景。

糖尿病并發(fā)癥嚴重威脅著糖尿病人的生存質(zhì)量，阻斷或減弱醛糖還原酶活性的藥物可以用來預防或推遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。1970以來，醛糖還原酶抑制劑的研究成為治療糖尿病藥物研究的熱點，已有一些種類進入臨床試驗或上市銷售［11，12］。但這些藥物多由人工合成，有些已經(jīng)由于臨床試驗存在問題而退出。目前可供臨床使用的醛糖還原酶抑制劑依然很少。中草藥作為天然產(chǎn)物，來源廣泛且無明顯不良反應(yīng)，以中草藥為來源的醛糖還原酶抑制劑其不良反應(yīng)遠低于化學合成及微生物來源的醛糖還原酶抑制劑，在有效阻止和延緩糖尿病并發(fā)癥如:糖尿病腎病、血管病變、視網(wǎng)膜病變、外周神經(jīng)病變方面顯示了良好的應(yīng)用前景。

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12 Asano T，et al.Fidarestat Clinical Pharmacology Study Group.Fidarestat(SNK-860)，a potent aldose reductase inhibitor，normalizes the elevated sorbitol accumulation in erythrocytes of diabetic patients.J Diabetes Complications.2002，16:133-138.