1例彌漫性泛細(xì)支氣管炎治療的用藥監(jiān)護(hù)*

馮立紅，丁雪梅，朱立勤

(1.天津市武清區(qū)人民醫(yī)院，天津 301700;2.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

DPB是一種以彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域的慢性炎癥為特征、引起嚴(yán)重呼吸障礙而病因尚不明確的一種疾病，多并發(fā)慢性鼻竇炎。臨床較為少見，診斷和治療比較困難?，F(xiàn)報(bào)告本院診治的1例DPB病例，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其診斷和治療策略進(jìn)行討論，供臨床參考。

1 病歷摘要

患者張某，女性，43歲，身高167 cm，體重67 kg，BMI為24?；颊咭蚩人?、咳痰、氣短9年加重3個(gè)月，于2010年7月29日入院?；颊?年前曾入本院，CT示雙肺廣泛“樹芽征”伴支氣管擴(kuò)張;鼻竇CT示副鼻竇炎;冷凝集試驗(yàn)1∶4，肺功能:FVC實(shí)測/預(yù)測27%，F(xiàn)EV1/FVC 60%。先后予以氨曲南、左氧氟沙星片、阿奇霉素片、紅霉素和克拉霉素膠囊，輔以祛痰、平喘治療，患者癥狀明顯減輕，血象恢復(fù)正常，出院后繼續(xù)口服克拉霉素膠囊、鹽酸氨溴索片治療?；颊哂蓄^孢菌素類過敏史。此次入院查體，體溫37.6℃，脈搏96次/min，呼吸17次/min，血壓110/80 mmHg。患者有膿性鼻溢液和顏面疼痛，雙肺呼吸音粗，中下肺可聞濕啰音。

入院診斷為DPB、慢性鼻竇炎、胸腺瘤切除術(shù)后。

2 診療過程

7月29日入院，首日給予患者左氧氟沙星注射液(0.5 g，qd)聯(lián)合紅霉素腸溶膠囊(0.25 g，bid)抗感染和抗炎治療;同時(shí)給予氨茶堿緩釋片(100 mg，bid)平喘，異丙托溴銨吸入(愛全樂)擴(kuò)張支氣管。7月30日，患者精神尚可，夜間低熱T 37.6℃，休息可，咳嗽、咳痰較多。取痰及膿性鼻溢液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。藥學(xué)監(jiān)護(hù):左氧氟沙星和氨茶堿緩釋片合用，左氧氟沙星可能降低氨茶堿的清除率，而造成氨茶堿的血藥濃度升高，應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。因本院不能監(jiān)測茶堿血濃度，所以建議護(hù)理人員密切觀察患者，若出現(xiàn)惡心、嘔吐等類似茶堿中毒癥狀，及時(shí)告知醫(yī)生或者藥師，應(yīng)減量或者換用其他藥物治療。另外告知患者因?yàn)猷Z酮類都存在光毒性的不良反應(yīng)，應(yīng)用左氧氟沙星期間不要出去曬太陽。

7月31日，藥師查房與患者溝通，得知患者既往存在漏服克拉霉素膠囊的情況，患者在自覺癥狀緩解后曾多次自主停藥。藥師遂向其講述克拉霉素膠囊對(duì)其病情的治療作用，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)長療程、規(guī)范服藥的重要性。一般紅霉素治療2～3個(gè)月可見到明顯療效，但治療至少應(yīng)持續(xù)6個(gè)月，然后進(jìn)行療效評(píng)估。如果有效，療程不應(yīng)少于2年?；颊弑硎咀駠陂L療程規(guī)律服藥。

8月3日，患者夜間休息可，咳嗽、咳痰自述略減輕，黃白痰相間?？忍导s110 ml。雙肺呼吸音粗，自述前額疼痛，流黃涕。CT結(jié)果報(bào)告:全組副鼻竇炎癥;肺功能:FVC占預(yù)計(jì)值 60%，F(xiàn)EV1 27%，F(xiàn)EV1/FVC 47%。痰培養(yǎng)報(bào)告正常菌群;膿性鼻溢液培養(yǎng)未見需氧菌生長。臨床藥師分析，因?yàn)楹粑栏腥境Ｒ娭虏【鸀榉窝祖溓蚓⒘鞲惺妊獥U菌等，此兩種菌因?yàn)槿?biāo)本和培養(yǎng)環(huán)境要求嚴(yán)格，培養(yǎng)陽性率低，未培養(yǎng)出不等于沒有致病菌存在。而膿性鼻溢液培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)需氧菌生長，提示可能是厭氧菌感染，因本院條件有限，分泌物的厭氧菌培養(yǎng)還不能進(jìn)行。耳鼻喉科會(huì)診，醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)此患者鼻黏膜紅腫、中鼻道存在膿性分泌物，提示為細(xì)菌性鼻竇炎，故繼續(xù)應(yīng)用左氧氟沙星注射液抗感染。

8月6日，患者病情平穩(wěn)，仍有咳嗽、咳痰，痰量約100 ml。8月10日，患者膿性鼻溢液和顏面疼痛未好轉(zhuǎn)。體溫正常，雙肺呼吸音粗，中下肺可聞濕啰音。因?yàn)榛颊弑歉]炎應(yīng)用左氧氟沙星注射液療效欠佳，故藥師建議改用拉氧頭孢。藥師分析，慢性鼻竇炎致病菌常為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌，而反復(fù)遷延或重癥鼻竇炎應(yīng)考慮厭氧菌感染。拉氧頭孢對(duì)革蘭陰性菌、厭氧菌抗菌力強(qiáng)，對(duì)革蘭陽性菌也有較好的抗菌活性，而且避免了左氧氟沙星降低氨茶堿的清除率作用。

醫(yī)生接受藥師建議，進(jìn)行拉氧頭孢鈉注射液皮試，顯示陰性，給予拉氧頭孢鈉注射液(1.0 g，bid)。藥學(xué)監(jiān)護(hù):考慮到患者有過頭孢菌素過敏史，藥師建議在使用拉氧頭孢后的0.5～1 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)征兆，應(yīng)迅速處理。因所有的頭孢菌素類都可抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K，因此具有潛在的致出血作用。尤其拉氧頭孢等還可干擾體內(nèi)維生素K循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，同時(shí)還可阻礙血小板凝集的功能而使出血傾向更加嚴(yán)重，所以建議醫(yī)生定期檢查凝血功能，用藥3～7天監(jiān)測1次。因凝血功能障礙的發(fā)生與藥物的用量大小、療程長短直接相關(guān)，所以嚴(yán)格按照說明書規(guī)定劑量和治療療程應(yīng)用。

8月16日，患者咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，膿性鼻溢液和顏面疼痛好轉(zhuǎn)，抗感染治療有效?；颊卟∏槠椒€(wěn)，擬出院。

8月17日，患者出院帶藥包括紅霉素腸溶膠囊(0.25 g，bid)，氨茶堿緩釋片(100 mg，bid)，鼻淵舒口服液(10 ml，tid)。藥師對(duì)患者進(jìn)行出院帶藥用藥指導(dǎo)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)紅霉素腸溶膠囊長期服用的重要性，因患者病情復(fù)發(fā)，雖然曾經(jīng)治療1年，但是應(yīng)重新按療程治療，治療2～3個(gè)月可見到明顯療效，治療至少應(yīng)持續(xù)6個(gè)月，然后進(jìn)行療效評(píng)估，如果有效，應(yīng)持續(xù)治療至少2年。囑咐患者一定不能覺得病情緩解就自行停藥。藥師在患者出院3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行兩次電話隨訪，患者反映用藥效果好，病情明顯緩解，藥師還將對(duì)患者進(jìn)行長期隨訪。

3 討論

3.1 慢性鼻竇炎的抗感染治療 慢性鼻竇炎致病菌常為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌。對(duì)于兒童和普通成年鼻竇炎患者，阿莫西林是首選抗生素之一。第二代頭孢菌素如頭孢呋辛和頭孢丙烯等對(duì)產(chǎn)酶流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和金黃色葡萄球菌均有較好療效;三代頭孢菌素中頭孢泊肟和頭孢地尼也是理想的選擇。當(dāng)發(fā)生反復(fù)遷延或重癥鼻竇炎時(shí)，應(yīng)高度懷疑致病菌為厭氧菌。本例患者鼻竇炎反復(fù)遷延不愈，而且膿性鼻溢液培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)需氧菌生長，應(yīng)高度懷疑致病菌為厭氧菌，藥師根據(jù)藥物抗菌譜特點(diǎn)建議選擇拉氧頭孢后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，抗菌藥物選擇恰當(dāng)。積極治療鼻竇炎可顯著改善患者的氣道癥狀，有利于DPB的治療。

3.2 DPB的治療 文獻(xiàn)報(bào)道［1］，在對(duì)確診為DPB的72例患者的特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，男女比例為1.6∶1，平均年齡(53±14)歲，有副鼻竇炎者占91.6%，繼發(fā)支氣管擴(kuò)張者25%;并發(fā)細(xì)菌感染以銅綠假單胞菌最多(41.6%)，其次為副流感嗜血桿菌(16.6%)和肺炎克雷白桿菌(12.5%);其中5例(7.1%)有家族聚集現(xiàn)象;以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為主的綜合治療近期有效率達(dá)96%。

3.2.1 首選大環(huán)內(nèi)酯類藥物日本厚生省2000年發(fā)布的DPB治療指南強(qiáng)調(diào)，DPB診斷一旦成立，應(yīng)立即開始治療，不管痰中細(xì)菌種類如何，均首選紅霉素400～600 mg/d口服，若無效或出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)方可換其他藥物;其次可選擇其他14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物如克拉霉素200～400 mg/d或羅紅霉素150～300 mg/d;15元環(huán)阿奇霉素與紅霉素療效相當(dāng)，服藥次數(shù)減少，不良反應(yīng)明顯減少;16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如螺旋霉素等無效。

一般認(rèn)為，紅霉素治療DPB的機(jī)理，其抗炎作用遠(yuǎn)比其抗菌作用重要。小劑量紅霉素(0.25 g，bid)服用后其血藥濃度及其在痰液中的藥物濃度往往低于常見病原菌的MIC值，但臨床表現(xiàn)出肯定的療效。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎作用機(jī)制包括:抑制中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化，減少支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù);抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物;通過抑制多糖分泌減少支氣管分泌的黏液量;減少循環(huán)池中表達(dá)HLA－DR的T－淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);減少金屬酶MMP－2、MMP －9基因的表達(dá)［2］。

一般紅霉素治療2～3個(gè)月可見到明顯療效，但治療至少應(yīng)持續(xù)6個(gè)月，然后進(jìn)行療效評(píng)估。如果有效，療程不應(yīng)少于2年。停藥后復(fù)發(fā)者再使用仍然有效，應(yīng)重新治療。如果病情進(jìn)展到廣泛的支氣管擴(kuò)張或呼吸衰竭，治療應(yīng)持續(xù)2年以上［3］。此患者曾經(jīng)應(yīng)用克拉霉素膠囊斷斷續(xù)續(xù)1年，因?yàn)橹虚g自行停藥造成病情反復(fù)再次入院。抗炎治療的療程需從新開始，臨床藥師對(duì)患者的用藥教育重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)律用藥的重要性，中間一定不能自行停藥，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，由于患者堅(jiān)持治療并見成效，提高了患者的用藥依從性。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素 治療DPB療效不肯定但應(yīng)用普遍，主要機(jī)制可能是抗炎和免疫抑制作用。通常為強(qiáng)的松1～2 mg/kg·d－1，待癥狀緩解后逐漸減量?？膳c大環(huán)內(nèi)酯類藥物配合使用，療程短于后者［4］。

3.2.3 對(duì)癥支持治療 可以根據(jù)臨床需要給予氧療、機(jī)械通氣、祛痰、擴(kuò)張支氣管、增強(qiáng)免疫力和積極治療副鼻竇炎等。支氣管擴(kuò)張劑如吸入用異丙托溴銨或硫酸沙丁胺醇吸入，可擴(kuò)張支氣管，改善黏膜纖毛的清除功能。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［5］，某些非甾體抗炎藥，如吲哚美辛可以控制支氣管黏液分泌，減少每日咳痰量，改善患者癥狀。非甾體抗炎藥的作用機(jī)制是改變支氣管黏膜上皮細(xì)胞的Na+、Cl－及水分子的轉(zhuǎn)運(yùn)。對(duì)于本例患者，如果單用紅霉素?zé)o法控制支氣管黏液溢，在患者無禁忌證的情況下，可考慮加用非甾體抗炎藥，療程7～14 d。在藥師與患者的溝通中，患者告訴藥師有服用布洛芬緩釋片，使咳痰量有所減少的經(jīng)歷。

4 小結(jié)

DPB是引起嚴(yán)重呼吸障礙而病因尚屬不明確的一種疾病，臨床推薦使用紅霉素治療DPB，大多數(shù)患者治療需要6～24個(gè)月。其次可選擇其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物如阿奇霉素、克拉霉素或羅紅霉素。非甾體類抗炎藥如吲哚美辛可能對(duì)治療DPB有一定的價(jià)值，需要臨床進(jìn)一步確認(rèn)。此外，臨床也常規(guī)應(yīng)用某些輔助藥物，如β2－受體激動(dòng)劑或異丙托溴銨等擴(kuò)張支氣管，利于黏液的清除。積極治療并發(fā)的鼻竇炎可能有助于緩解氣道阻塞癥狀。本例患者的治療，也體現(xiàn)了藥師和醫(yī)師密切配合，通過提供藥物信息、藥物治療建議、藥師與患者的進(jìn)一步溝通和患者用藥教育，提高了患者的治療效果。

1 李惠萍，范峰，李霞，等.彌漫性泛細(xì)支氣管炎72例臨床分析.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2009，4(29):328

2 Poletti V，Chilosi M，Colby T V.Diffuse panbronchiolitis.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis，2008，21:94

3 彭錦蕓，彌漫性泛細(xì)支氣管炎的診治.臨床肺科雜志，2010，6(15):780

4 Adams，N P，Congelton，J.Diffuse panbronchiolitis.Eur Respir J，2008，32:237

5 McGrath E E，McLaughlin A M，F(xiàn)itzgerald M X.Diffuse panbronchiolitis:EastmeetsWest.Eur Respir J，2007，29:817