抑癌基因DLC-1與結(jié)腸癌的關(guān)系＊

劉 洪，王春毅 綜述，傅仲學(xué)審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016）

結(jié)腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)生、發(fā)展和演進(jìn)是一個(gè)多步驟、多因素綜合作用的復(fù)雜生物學(xué)過程，涉及到許多基因表達(dá)的異常。目前研究發(fā)現(xiàn)，某些抑癌基因的表達(dá)抑制是觸發(fā)結(jié)腸癌的重要機(jī)制。腫瘤抑癌基因已成為分子生物學(xué)研究的熱點(diǎn)和前沿。這一領(lǐng)域的研究對(duì)最終揭開結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，實(shí)現(xiàn)結(jié)腸癌的基因靶向治療，具有重大的理論和臨床意義。尋找結(jié)腸癌相關(guān)的特異性抑癌基因，可進(jìn)一步從分子水平闡明結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制，為結(jié)腸癌的診斷和治療等提供新的依據(jù)。DLC-1即是一種近幾年研究較多的抑癌基因，涉及了結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制。本文就DLC-1的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、在結(jié)腸癌中的失活機(jī)制和在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

1 DLC-1的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

DLC-1（deleted in liver cancer-1）又 名 ARHGAP7 或STARD12，全稱為肝癌缺失基因。1998年，Yuan［1］等在對(duì)多個(gè)肝癌細(xì)胞系的8號(hào)染色體的研究中，采用以PCR為基礎(chǔ)的減除雜交技術(shù)－再現(xiàn)差異分析法（representational difference analysis，RDA）首次在人肝細(xì)胞癌（HCC）和HCC細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)OLC-1。隨后研究發(fā)現(xiàn)，DLC-1在結(jié)腸癌等多種腫瘤中也存在表達(dá)缺失［2］。

人類DLC-1位于染色體8p21.3～22.0區(qū)，這一區(qū)域在結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中經(jīng)常發(fā)生基因表達(dá)的缺失或下調(diào)。DLC-1cDNA全長(zhǎng)3 850bp，含有14個(gè)外顯子，表達(dá)蛋白由1 091個(gè)氨基酸組成，蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為123×103［1］，DLC-1蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)中。DLC-1基因序列與鼠p122RhoGTP酶激活蛋白（p122RhoGAP）基因序列有86%相同，表達(dá)蛋白有92.5%相同，故被認(rèn)為二者具有同源性，這一點(diǎn)也在一定程度上為研究DLC-1基因提供了佐證。隨后DLC-1的兩種同源分子DLC-2和DLC-3被發(fā)現(xiàn)，它們同DLC-1一樣也有抑制腫瘤的作用。

DLC-1蛋白具有的3個(gè)重要的功能結(jié)構(gòu)域：Rho GAP酶激治蛋白（Rho GTPase activating protein，RhoGAP）、類固醇急性調(diào)節(jié)相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)移域（steroidogenic acute regulatory related lipid transfer domains，START）和山姆結(jié)構(gòu)域（sterile alpha motif，SAM）。除此之外，在SAM和RhoGAP結(jié)構(gòu)域之間含有一段富含絲氨酸的區(qū)域，存在一個(gè)黏著斑定位序列（focal adhesion targeting sequence）［3］，見圖1。

1.1 RhoGAP結(jié)構(gòu)域 RhoGAP能通過特異性增強(qiáng)Rho家族蛋白自身內(nèi)源性的GTP酶水解活性，促進(jìn)無活性的RhoG-DP生成，因此扮演了Rho家族蛋白負(fù)調(diào)控因子的角色，在DLC-1的腫瘤抑制功能中發(fā)揮重要作用，故DLC-1又被稱為ARHGAP7。RhoGAP結(jié)構(gòu)域可能是DLC-1基因抗腫瘤的主要機(jī)制［5］，人類對(duì)DLC-1的抑癌功能猜測(cè)最初也是源于該結(jié)構(gòu)域。

Rho家族蛋白是Ras超家族的小G蛋白，其下游效應(yīng)分子包括70多種蛋白激酶、磷脂酶以及支架蛋白［6］?；谄湫?yīng)分子的多樣性，Rho家族蛋白成為細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵成分，對(duì)細(xì)胞的多種生物學(xué)行為起調(diào)控作用，可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架，維持細(xì)胞形態(tài)、極性、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，并在細(xì)胞增殖、分化、凋亡中起關(guān)鍵作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是Ras通路介導(dǎo)的致瘤性轉(zhuǎn)化的重要成員之一［7］。

已發(fā)現(xiàn)的人類Rho家族蛋白共有23種，最具代表性的是RhoA、Racl和Cdc42，這3種蛋白在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞骨架形成過程中起十分關(guān)鍵的作用。研究證明DLC-1能明顯提高RhoA和Cdc42的內(nèi)在GTP酶活性，但并不使Rac1的GTP酶活性增加［8］。Healy［9］等發(fā)現(xiàn) DLC-1對(duì)該 家族成員RhoB和RhoC的GTP酶活性也有增強(qiáng)作用。

Rho家族蛋白受RhoGAP、鳥嘌呤核昔酸交換因子（GEFs）、鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（GDIs）3種調(diào)節(jié)蛋白調(diào)控。RhoGAP使GTP水解成GDP而失活；GEFs催化Rho蛋白的GDP／GTP交換而正相調(diào)控Rho蛋白活性；GDIs能與GDP-Rho復(fù)合物結(jié)合使之穩(wěn)定，二者結(jié)合后定位于胞漿，以抑制GDP／GTP交換［10］。GEFs和RhoGAP的動(dòng)態(tài)平衡是Rho蛋白向細(xì)胞內(nèi)傳遞正常生長(zhǎng)信號(hào)的前提，如果Rho家族信號(hào)通路發(fā)生改變，如DLC-1基因失活將使Rho蛋白的表達(dá)異常，從而激活一系列腫瘤信號(hào)，這可能是腫瘤發(fā)病的主要機(jī)制之一。

1.2 START結(jié)構(gòu)域 START結(jié)構(gòu)域存在于StAR、HD-ZIP和其他信號(hào)蛋白，是蛋白質(zhì)的脂質(zhì)結(jié)合域，在細(xì)胞器之間起傳輸脂類的作用。DLC-1的START結(jié)構(gòu)域位于其C－端，故DLC-1又被稱為STARD12。研究發(fā)現(xiàn)，DLC-1的START結(jié)構(gòu)域抑制動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維形成和成長(zhǎng)，在調(diào)解細(xì)胞的形變及運(yùn)動(dòng)中起重要作用［3］。另外，DLC-1的START結(jié)構(gòu)域可能參細(xì)胞內(nèi)部脂質(zhì)運(yùn)輸和代謝［11］，其功能有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 SAM結(jié)構(gòu)域 SAM結(jié)構(gòu)域位于DLC-1的N-端，相互作用能形成同源二聚體或多聚體，也可以結(jié)合其他不含SAM結(jié)構(gòu)域的蛋白、DNA或RNA。研究發(fā)現(xiàn)，SAM結(jié)構(gòu)域參與調(diào)解細(xì)胞形變及運(yùn)動(dòng)［12］，也可能抑制自身RhoGAP結(jié)構(gòu)域的活性［9］，其具體功能尚不清楚。

1.4 黏著斑定位序列 黏著斑定位序列使DLC-1蛋白可以結(jié)合張力蛋白和肌動(dòng)蛋白上的SH2結(jié)構(gòu)域，在黏著斑定位以及腫瘤抑制中起重要作用。SH2是磷酸酪氨酸的結(jié)合基序，然而通過酵母雙雜交、亞細(xì)胞定位、免疫共沉淀等方法分析發(fā)現(xiàn)，DLC-1和SH2結(jié)構(gòu)之間的相互作用不需要DLC-1的酪氨酸磷酸化［13］。黏著斑參與細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，提示DLC-1在腫瘤的轉(zhuǎn)移中起作用。同時(shí)，黏著斑定位序列對(duì)RhoGAP活性有重要的調(diào)節(jié)作用［3］。

1.5 DLC-1的 C端 鼠 DLC-1的 C－端和 PLCδ1作用，增強(qiáng)PLCδ1的磷酸肌醇二磷酸（PIP2）的水解活性，PIP2水解可生成二酯?；视秃腿姿峒〈?，分別激活細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶C和觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，后二者是肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)者，從而調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架［13］。但在對(duì)人類非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，人的DLC-1蛋白不具有激活 PLCδ1的水解活性［9］。

DLC-1的C－端還含有小窩蛋白1（caveolin-1）的結(jié)合基序，與具有同樣結(jié)合基序的張力蛋白2一起，通過結(jié)合小窩蛋白l而定位于細(xì)胞膜穴樣凹陷及黏著斑等處［14］。DLC-l和張力蛋白2還可相互作用形成復(fù)合物，共同抑制Ras信號(hào)系統(tǒng)，若DLC-1的小窩蛋白1結(jié)合基序發(fā)生突變，抑制活性便喪失。DLC-1、張力蛋白2、小窩蛋白1三者之間的相互作用，可能是DLC-1抗癌的另一種機(jī)制。

DLC-1尚參與調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Hers等［15］研究發(fā)現(xiàn)，鼠DLC-1（p122RhoGAP）是蛋白激酶B的作用底物，胰島素刺激可使p122RhoGAP的絲氨酸-322（人DLC-1色氨酸-329）被蛋白激酶B和核糖體S6激酶磷酸化，從而參與細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳導(dǎo)。

2 DLC-1基因在結(jié)腸癌中失活機(jī)制的研究

Yuan和Durkin［16］發(fā)現(xiàn) DLC-1mRNA在人體各正常組織中正常表達(dá)，但在結(jié)腸癌等多種腫瘤組織中常發(fā)生表達(dá)缺失。Ullmannova和Popescu［17］通過癌癥陣列分析也發(fā)現(xiàn)DLC-1在結(jié)腸癌中發(fā)生表達(dá)缺失或下調(diào)。目前關(guān)于DLC-1基因失活機(jī)制的研究主要包括啟動(dòng)子區(qū)域甲基化、雜合性丟失。

2.1 雜合性丟失 雜合性丟失是一種常用于檢測(cè)等位基因缺失的方法。Yuan等［1］發(fā)現(xiàn)肝癌組織和細(xì)胞系的染色體8p21.3～22.0區(qū)域存在雜合性丟失，并據(jù)此命名了DLC-1。隨后在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)DLC-1基因不同程度的雜合性丟失。

2.2 點(diǎn)突變 DLC-1基因的序列點(diǎn)突變?cè)诮Y(jié)腸癌中較為罕見。Wilson等［18］用基于PCR的單鏈構(gòu)象多肽性分析（SSCPPCR）技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌DLC-1基因只存在個(gè)別位點(diǎn)的錯(cuò)義突變，所占比例非常小。通過突變分析發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌DLC-1含有許多單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，而這些SNP位點(diǎn)中已有部分被證實(shí)與腫瘤發(fā)生的易感性無關(guān)。其他腫瘤中DLC-1基因的點(diǎn)突變也極為罕見，提示點(diǎn)突變不是DLC-l失活的主要機(jī)制。

2.3 啟動(dòng)子區(qū)域甲基化 基因調(diào)控表遺傳學(xué)說認(rèn)為，基因序列啟動(dòng)子區(qū)域高度甲基化可使抑癌基因轉(zhuǎn)錄沉默，從而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。目前的研究顯示，結(jié)腸癌DLC-1的失活主要與啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。Wilson等［18］研究發(fā)現(xiàn)DLC-1基因在正常組織中廣泛表達(dá)，而在結(jié)直腸癌等多種腫瘤中呈現(xiàn)表達(dá)缺失或表達(dá)下調(diào)，而且這種異常表達(dá)與啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化有關(guān)。Yuan和Durkin［16］采用Southern雜交技術(shù)對(duì)結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞系的啟動(dòng)子區(qū)域甲基化狀態(tài)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)所有的腫瘤細(xì)胞系啟動(dòng)子區(qū)域都有不同程度的甲基化，顯示DLC-1基因可通過啟動(dòng)子區(qū)域甲基化而發(fā)生失活。金月玲等［19］應(yīng)用甲基化特異性PCR（MSP）方法和亞硫酸氫鹽修飾DNA測(cè)序檢測(cè)3種結(jié)腸癌細(xì)胞株DLC-1啟動(dòng)子區(qū)域甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)CaCo-2和LoVo細(xì)胞中DLC-1mRNA呈陽性表達(dá)，啟動(dòng)子區(qū)域未發(fā)生甲基化，HT-29細(xì)胞中DLC-1mRNA表達(dá)呈陰性，啟動(dòng)子區(qū)域高度甲基化；經(jīng)5氮雜胞苷藥物干預(yù)后，HT-29細(xì)胞的DLC-l基因表達(dá)明顯增強(qiáng)。提示結(jié)腸癌細(xì)胞株 HT-29中DLC-1基因表達(dá)沉默與啟動(dòng)子區(qū)高甲基化狀態(tài)有關(guān)。伍健等［20］在對(duì)不表達(dá)DLC-1mRNA的結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW480、HT-29細(xì)胞的研究中也有類似的結(jié)論。給予去甲基化藥物5′－氮雜2′-脫氧胞嘧啶后能使細(xì)胞系恢復(fù)DLC-1mRNA的表達(dá)，觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖力、克隆形成能力、細(xì)胞侵襲能力都明顯下降。

3 DLC-1基因在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

目前研究表明DLC-1基因?qū)Y(jié)腸癌有抑制作用，是結(jié)腸癌的一種抑制基因。Jin等［21］篩選了DLC-1陽性表達(dá)的人結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞株作為靶細(xì)胞，應(yīng)用RNAi技術(shù)沉默LoVo細(xì)胞株DLC-1陽性的表達(dá)，結(jié)果觀察到干擾后LoVo細(xì)胞的增殖曲線比干擾前上升，并隨著時(shí)間的增加而逐漸明顯；細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦顯示，DLC-1基因抑制后LoVo細(xì)胞侵襲到基底膜的能力明顯增強(qiáng)；通過RNAi抑制DLC-1的表達(dá)，促進(jìn)LoVo細(xì)胞的增殖及侵襲，并引起細(xì)胞周期重新分布。商延芳等［22］同樣運(yùn)用RNAi技術(shù)沉默LoVo細(xì)胞株DLC-1基因的表達(dá)，得出DLC-1的表達(dá)水平與結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)、移有關(guān)。田小強(qiáng)等［23］在對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的研究中得出DLC-1基因可影響結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的增殖能力和侵襲力，并使結(jié)腸癌細(xì)胞SW480細(xì)胞周期阻滯于G2期。Wu等［24］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染DLC-1基因引起人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞周期停滯于S期，細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力受到明顯抑制，并且這種抑制作用可能是通過對(duì)Cyclin D1、p21表達(dá)的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)。吳鵬等［25］將DLC-1基因及RhoGAP結(jié)構(gòu)域缺失的△DLC-1亞克隆至結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞株，結(jié)果轉(zhuǎn)染成功后，全長(zhǎng)DLC-1基因轉(zhuǎn)染組與野生型及空載組相比，細(xì)胞增殖能力下降，侵襲能力減弱，細(xì)胞周期G1期阻滯并誘導(dǎo)凋亡，而△DLC-1亞克隆轉(zhuǎn)染組對(duì)細(xì)胞增殖、侵襲及細(xì)胞周期均無明顯影響；證明DLC-1基因可能是通過其內(nèi)在的RhoGAP結(jié)構(gòu)域抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29的增殖和侵襲。

4 展 望

DLC-1是一個(gè)與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切的抑癌基因。DLC-1基因在結(jié)腸癌的發(fā)生過程中常發(fā)生啟動(dòng)子區(qū)域甲基化或表達(dá)缺失可能是腫瘤發(fā)生的早期事件。因此DLC-1啟動(dòng)子區(qū)域甲基化和基因表達(dá)異?？赡艹蔀榻Y(jié)腸癌早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)測(cè)、早治療的重要指標(biāo)之一，并能為結(jié)腸癌治療療效的評(píng)估提供依據(jù)。

作為腫瘤抑制基因，全面掌握DLC-1附加結(jié)構(gòu)域的功能、相互之間的作用，以及其上、下游靶基因信號(hào)通路的精確調(diào)節(jié)機(jī)制，都將對(duì)DLC-1相關(guān)腫瘤的預(yù)防和治療起決定性作用。DLC-1基因以及其上、下游信號(hào)通路相關(guān)因子可成為預(yù)測(cè)和診斷腫瘤的生物標(biāo)記，并有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，DLC-1基因更多的生物學(xué)功能以及相關(guān)的信號(hào)通路將被揭示，從而為結(jié)腸癌的治療提供一條新的途徑。

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